论文部分内容阅读
尽管胃癌的发病机制尚未阐明，目前研究认为幽门螺杆菌感染所致的胃粘膜慢性炎症与胃癌的发生具有密切关系。炎症因子在Hp感染相关性炎症的激发、持续和发展过程中起着重要作用。个体遗传背景的差异决定着机体炎症因子产生的能力，而炎症细胞因子基因单核苷酸多态性正是这种遗传背景差异的体现，它们在基因水平上影响炎症细胞因子的转录和表达，从而对炎症全过程起着调控作用。
本研究的目的是：(1)分析较大样本胃癌病例的临床及其病理类型资料，了解目前本地区胃癌发病的特征；(2)在前一研究基础上研究细胞因子IL1、IL6、TGFB1及TGFBR2基因多态性与胃癌临床病理类型的关系及其对胃癌患者预后的影响，试图从更深一个层面揭示上述细胞因子基因多态性与胃癌发病的关系。
第一部分1010例胃癌临床及其病理组织学特点分析
目的：近年来有关胃癌国内外流行病学资料显示，贲门癌的发病率在上升，而非贲门胃癌的发病率在下降，这种现象的背后提示上述肿瘤的病因学可能发生了变化；系统分析和比较国内外临床资料及其病理组织学的差异可明确本地区胃癌发病的流行病学趋势，将对胃癌的病因、预后及其发病机制等方面的研究具有重要的启迪。
方法：①研究对象：为1999至2006年期间中山大学第一附属医院和中山大学肿瘤医院经手术切除后病理确诊的广东籍胃癌病例1010例。②资料获得方法：通过查阅病历资料方式获得临床资料，患者的生存资料的获取采取电话随访的方式。③分析的指标：患者的性别、年龄、肿瘤的大体部位、Lauren病理分型、分化程度、TNM分期等。④统计学方法：采用Pearsons X2及t检验分析两组间临床病理学特征的差异。采用log—rank检验及Kaplan—Meier生存曲线比较两组间生存率的差异。
结果：①在1010例胃癌中，获得983例临床病理学资料，其中贲门癌238例，占全部胃癌的24.2％，非贲门癌745例，占75.8％。②性别构成比：总体胃癌的男/女性别构成比为2.1/1，贲门癌男/女构成比显著高于非贲门胃癌。③年龄：总体胃癌的平均年龄为56.6±12.6岁，其中贲门癌患者的平均年龄显著高于非贲门胃癌患者。贲门癌组65岁以上患者所占的比例显著高于非贲门胃癌组。④Lauren病理分型：本地区胃癌总体上以肠型为主，占79.0％，贲门癌患者肠型所占比例显著高于非贲门胃癌。⑤分化程度：本地区胃癌总体上以低分化为主，占70.7％，其中贲门癌低分化类型所占的比例显著低于非贲门胃癌。⑥TNM分期：本地区胃癌总体上中晚期为丰，TNMⅢ及Ⅳ分期患者占70.0％；贲门癌及非贲门胃癌两组患者总体TNM分期无统计学差别；贲门癌发生T3及T4期浸润的比例显著高于非贲门胃癌；贲门癌组发生N2及N3淋巴结转移的比例显著低于非贲门胃癌；发生远处转移的比例亦显著低于非贲门胃癌。⑦预后：贲门癌及非贲门胃癌患者生存率差别无统计学意义；⑧与国内外研究结果相比较：本研究贲门癌占胃癌的比例与国内北方及西方的一些研究结果接近，但高于韩国及日本；各个国家在性别构成比及发病年龄等方面与我们的结果较为一致；本研究与西方低发区的结果在Lauren病理分型上较一致，均以肠型为主。TNM分期均以中晚期患者为主，显著高于胃癌高发的国家及地区.
结论：本地区胃癌的临床病理学特点为：①男性多见、发病年龄晚、病理类型以肠型胃癌为主、低分化多见、TNM分期多为中晚期等。②与非贲门胃癌相比，贲门癌具有以男性比例更高、发病年龄更晚、更倾向于肠型及高分化的特点。
第二部分白细胞介素1B—511T/C多态性与胃癌临床病理类型关系的研究
目的：本研究以较大样本临床病例为对象，研究IL1B—511C/T多态性与胃癌临床病理类型的关系，旨在进一步证实我们前期的研究结论，并从另一个侧面更深层次揭示细胞因子基因多态性与胃癌发病的关系。
方法：采用聚合酶链反应-限制性长度片段多态性对563例胃癌及500例健康对照进行IL1B—511位点基因分型，分析该多态性与胃癌临床病理类型的关系。
结果：①总体：IL1B—511T/C多态性与胃癌发病有关，携带IL1B—511T等位基因发生胃癌的风险较CC基因型增加。②Lauren病理类型：与CC基因型相比，携带IL1B—511T等位基因显著增加肠型胃癌发病风险。⑨分化程度：与CC基因型相比，携带IL1B—511T等位基因显著增加低分化胃癌发病风险。④发病部位：与CC基因型相比，携带T等位基因者贲门癌及非贲门癌的发病风险均增加.
结论：携带IL1B—511T等位基因增加胃癌的发病风险，且与肠型、低分化等病理学类型有关.
第三部分 TGFB1、TGFBR2及IL6基因多态性与胃癌临床病理类型关系的研究
目的：本研究旨在分析TGFB1-509C/T、TGFBR2-875A/G及IL6-634C/G多态性与本地区胃癌患者临床病理学类型及预后的关系，以期了解上述炎症因子基因多态性与胃癌及其与各种不同病理类型胃癌发病的关系。
方法：①研究对象：为1999至2006年期间中山大学第一附属医院和中山大学肿瘤医院经手术切除后病理确诊的广东籍胃癌病例1010例以及同期匹配的健康对照800例。②基因型的检测：聚合酶链式反应—限制性长度片段多态性分析TGFB1-509C/T、TGFBR2-875A/G及IL6-634C/G基因型。③对比总体胃癌其各种不同的临床病理类型胃癌与对照组间的基因型分布频率的差别，分析上述基因型与不同临床病理类型的胃癌的发病风险的关系。统计方法为：基因型频率分布差异采用Pearsons X2；以野生型为参照，各基因的不同基因型与胃癌的发病风险因素优势比及95％的可信区间，采用logistic回归分析，所有的OR值的计算均经过性别和年龄的校正；基因多态性与预后的关系采用log—rank检验及Kaplan—Meier生存曲线分析；多变量生存分析采用Cox回归模型。
结果：(1)总体：TGFB1-509C/T、TGFBR2-875A/G及IL6-634C/G多态性与胃癌发病风险的关系：与野生型TT相比，携带TGFB1-509C等位基因降低胃癌发病风险；与野生型GG相比，携带TGFBR2-875A等位基因降低胃癌发病风险；IL6-634C/G多态性与胃癌易感性无关。(2)TGFB1-509C/T多态性与胃癌临床病理类型的关系：①Lauren病理分型：与野生型TT相比，携带TGFB1-509C等位基因降低肠型胃癌的发病风险，而TGFB1-509基因型与弥漫型及混合型胃癌的易感性无关。②分化程度：与野生型TT相比，携带TGFB1-509C等位基因降低低分化胃癌发病风险，OR值为0.672(95％Cl=0.535-0.845)；而TGFB1-509基因型与中—高分化程度胃癌的易感性无关。④发病部位：与野生型TT相比，携带TGFB1-509C等位基因降低贲门癌及非贲门胃癌的发病风险，OR值分别为0.619(95％Cl=0.450-0.851)及0.746(95％Cl=0.600-0.926)。⑤TNM分期：与野生型GG相比，携带TGFB1-509A等位基因降低中晚期(TNMⅢ+Ⅳ期)胃癌的发病风险，OR值为0.731(95％CI=0.427-0.691)；而TGFB1-509基因型与TNMⅠ+Ⅱ期胃癌的易感性无关(P>0.05)。(3)TGFBR2-875A/G多态性与胃癌临床病理类型的关系：①Lauren病理分型：与野生型GG相比，携带A等位基因(AG/AA)降低肠型及混合型胃癌的发病风险，OR值分别为0.575(95％Cl=0.462-0.715)及0.525(95％Cl=0.348-0.791)；而TGFBR2-875AG基因型降低弥漫型胃癌的发病风险0.482(95％CI=0.235-0.989)。②分化程度：与野生型GG相比，携带GFBR2-875A等位基因降低低分化及中—高分化胃癌的发病风险，OR值分别为0.633(95％Cl=0.502-0.798)及0.443(95％Cl=0.313-0.628)。④发病部位：与野生型GG相比，携带A等位基因降低贲门癌及非贲门胃癌的发病风险，OR值分别为0.525(95％Cl=0.373-0.739)及0.568(95％Cl=0.455-0.708)，⑤TNM分期：与野生型GG相比，携带TGFBR2-875A等位基因降低TNMⅠ+Ⅱ及TNMⅢ+Ⅳ期胃癌的发病风险，OR值为0.593(95％Cl=0.429-0.821)及0.543(95％Cl=0.427-0.691)。(4)基因多态性与预后：单因素分析以及多因素回归分析均显示，IL6-634C/G，TGFB1-509C/T及TGFBR2-875A/G基因多态性均与胃癌患者预后无关(P>0.05)。
结论：TGFB1-509C/T，TGFBR2-875A/G多态性与本地区胃癌发病风险有关：①携带TGFB1-509C及TGFBR2-875A等位基因降低本地区胃癌发病风险。②携带TGFB1-509C等位基因降低肠型、低分化及中晚期胃癌的发病风险。③携带TGFBR2-875A等位基因降低本地区胃癌发病风险，且与不同临床病理类型(Lauren病理分型、分化程度、发病部位及TNM分期等)的胃癌亚型的发病风险降低均有关。④TGFB1-509C/T、TGFBR2-875A/G及IL6-634C/G多态性并非影响患者预后的独立危险因素。