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菲并吲哚里西啶生物碱是一类含有多甲氧基取代菲环骨架结构的生物碱,该类生物碱广泛的生物活性引起众多化学家和药物学家的极大兴趣。我们课题组首次发现该类生物碱具有很好的抗烟草花叶病毒(TMV)活性,因此开展了该类生物碱的合成及构效关系研究。但是,多甲氧基取代菲环的构筑是合成这类生物碱的瓶颈,采用氧化偶联合成菲环是近年研究热点。
本论文对菲并吲哚里西啶生物碱菲环的构筑以及2,3-二氯-5,6-二氰基对苯醌(DDQ)在氧化偶联反应中的应用进行了综述,同时对二氧化锰(MnO2)、间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)、亚硝酸钠(NaNO2)、三氧化铬(CrO3)等常规氧化剂在有机反应中的应用做了简单介绍。在文献基础上,本论文对DDQ、MnO2等作为氧化偶联试剂合成菲环衍生物的反应进行了细致的研究,在考察了溶剂、浓度和温度对反应的影响后,最终得到了最优化的反应条件:①发现DDQ/TFA氧化体系可以用于分子内氧化偶联形成菲环衍生物,并且可以实现多甲氧基取代菲甲酸的大量合成,操作过程简单高效,后处理简单,具有很高的使用价值。②发现二氧化锰(MnO2)用于分子内氧化偶联形成菲环衍生物和分子间氧化偶联形成联萘酚和联苯化合物都非常有效,反应条件温和,实验操作简单,反应收率接近定量,并对氧化偶联反应机理进行了探讨。③发现m-CPBA用于分子内氧化偶联合成菲环衍生物非常有效,反应条件非常温和,实验操作简单,反应收率接近定量,并对偶联反应机理进行了研究。④发现5 mol％NaNO2在酸性条件下可以催化分子内氧化偶联形成菲环衍生物,反应时间短,效率高,后处理简单,适合用于大量菲环衍生物的合成。⑤发现三氧化铬(CrO3)和硝酸铈铵((NH4)2Ce(NO3)6)两种氧化剂可以分别有效的用于分子内氧化偶联形成菲环衍生物,进一步深入研究工作正在开展。以上几种氧化偶联试剂的发现及应用基本解决了菲环合成困难的问题,已经被本课题组成功用于合成光学纯生物碱S-(+)-Tylophorine和R-(-)-Tylophorine的全合成。
菲并吲哚里西啶类生物碱有五个环,根据文献和本课题组的实验结果得出菲环对于保持菲并吲哚里西啶抗植物病毒活性具有至关重要的作用,但是其它两个环对抗TMV活性的影响还没有进行研究,因此我们采用前面发现的几种氧化偶联试剂合成菲环衍生物的方法合成了一系列新的菲苄胺类化合物,用于考察菲并吲哚里西啶衍生物中D、E环的打开对抗TMV活性的影响。所有的目标产物都通过了核磁和高分辨质谱的验证,其抗TMV活性测试正在进行中。