【摘 要】
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目的:探究脾酪氨酸激酶（Syk）的小分子抑制剂R406在改善人气道上皮细胞对糖皮质激素的抵抗中的作用及机制。方法:人支气管上皮细胞系BEAS-2B细胞经Syk抑制剂R406预处理,然后用地塞米松（Dex）和/或肿瘤坏死因子（TNF）-α刺激。酶联免疫吸附试验（ELISA）检测细胞培养上清炎症性细胞因子IL-8的水平,实时荧光PCR检测IL-8、糖皮质激素（GC）诱导的亮氨酸拉链蛋白（GILZ）和G
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目的:探究脾酪氨酸激酶（Syk）的小分子抑制剂R406在改善人气道上皮细胞对糖皮质激素的抵抗中的作用及机制。方法:人支气管上皮细胞系BEAS-2B细胞经Syk抑制剂R406预处理,然后用地塞米松（Dex）和/或肿瘤坏死因子（TNF）-α刺激。酶联免疫吸附试验（ELISA）检测细胞培养上清炎症性细胞因子IL-8的水平,实时荧光PCR检测IL-8、糖皮质激素（GC）诱导的亮氨酸拉链蛋白（GILZ）和GC诱导的转录本1（GLCCI1）的m RNA表达,Western Blot检测细胞外信号调节激酶（ERK1/2）、jun激酶（JNK）、糖皮质激素受体第226位丝氨酸（GR-Ser226）、核转录因子（NF）-κB的磷酸化水平,细胞免疫荧光检测BEAS-2B细胞中糖皮质激素受体α（GRα）的表达和核转位。结果:TNF-α诱导的BEAS-2B细胞产生IL-8,其增加不能完全被Dex抑制,Syk小分子抑制剂R406可显著促进Dex对IL-8的抑制效应;TNF-α诱导的ERK1/2、JNK磷酸化可促进GR-Ser226磷酸化,R406可通过抑制ERK1/2、JNK磷酸化从而减少GR-Ser226磷酸化;R406改善TNF-α诱导受损的GRα表达和核转位;R406增加Dex对NF-κB的抑制作用,并增加GILZ和GLCCI1的表达。结论:Syk抑制剂R406能通过抑制MAPKs通路抑制GR-Ser226磷酸化,恢复TNF-α诱导的GRα核转位受损,调节地塞米松诱导的转录抑制和转录激活效应,从而改善人气道上皮细胞对地塞米松的敏感性。该研究为今后开发治疗激素抵抗型哮喘的药物提供参考价值。
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