【摘 要】
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在实验室前期研究成果的基础上，本论文以β-淀粉样蛋白(Aβ)为损伤诱导剂，从亚细胞层面对乙酰胆碱酯酶抑制剂石杉碱甲的神经保护作用进行了研究，并初步探索了促智新药S-52可能的
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在实验室前期研究成果的基础上，本论文以β-淀粉样蛋白(Aβ)为损伤诱导剂，从亚细胞层面对乙酰胆碱酯酶抑制剂石杉碱甲的神经保护作用进行了研究，并初步探索了促智新药S-52可能的药理作用机制。论文的第一部分围绕石杉碱甲，先后探讨了该化合物对Aβ引起的大鼠肾上腺髓质嗜铬瘤细胞(PC12细胞)线粒体损伤的保护作用，以及在损伤条件和非损伤条件下对大鼠脑细胞线粒体的作用方式。研究发现，PC12细胞经1μM Aβ2s-3s处理24h后，胞内ATP含量显著下降。形态学观察、膜电位检测及离子通道蛋白活性分析显示，线粒体出现明显损伤，内外膜的完整性和稳定性受到严重的破坏。而且Aβ25-35还引起了线粒体电子传递链复合物酶系和三羧酸循环限速酶系活性的丧失，并诱导了胞内活性氧自由基的大量生成。不同浓度的石杉碱甲(0.1～10μM)预培养细胞2h后，不仅有效减轻了Aβ引起的细胞线粒体毒性，用10μM石杉碱甲预处理还明显提高了正常细胞中ATP的含量，减少了细胞内活性氧自由基的堆积。采用新鲜制备的大鼠脑细胞线粒体分析发现，石杉碱甲不仅可以直接作用于线粒体，在低浓度(0.01μM)下还能够明显减轻Aβ25-35诱导的线粒体肿胀及细胞色素c氧化酶损伤，并有效延缓正常离体线粒体自发形成的肿胀。提示石杉碱甲抑制细胞凋亡、保护神经细胞的能力很可能涉及对氧化应激的防御、线粒体功能的保护及能量代谢的促进。论文的第二部分沿用前期已经建立的Aβ25-35温和损伤PC12细胞模型，研究S-52的神经保护作用发现，S-52也可以拮抗由Aβ25-35引起的细胞线粒体损伤，并明显提高正常细胞中α-酮戊二酸脱氢酶复合物的活性，适度清除羟自由基，抑制细胞内活性氧的生成。提示该化合物的细胞保护能力和促智能力很可能同其抵御氧化应激、减少兴奋性毒性有关，其药理作用方式存在多靶点特点，具有开发成为新一代AD治疗药物的前景。
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