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目的：精神分裂症(Schizophrenia，MIM181500)是一种复杂的神经精神障碍性疾病，至今病因未明。氯丙嗪作为一种多巴胺受体拮抗剂多年来被应用于治疗精神分裂症。神经病理学研究发现精神分裂症患者存在前额叶皮层神经元体积、皮层神经纤维网及海马神经元数量减少，提示凋亡可能参与精神分裂症的发病过程，但是缺乏直接和明确的证据支持精神分裂症的凋亡假说。近年来研究发现，氯丙嗪在多种神经毒性模型中发挥神经保护作用。然而，氯丙嗪对细胞凋亡的影响是否参与其治疗精神分裂症的机制目前仍不清楚。因此，本研究的目的是检测精神分裂症患者脑组织中的细胞凋亡和抗凋亡反应，以及氯丙嗪对外源性刺激导致的大鼠发育中脑组织细胞凋亡的影响。
方法：利用TUNEL(TdT-mediated dUTP nick end labeling)和Bcl-2免疫组化的方法检测有用药史的精神分裂症患者和非精神病对照组人脑组织中的凋亡细胞和抗凋亡反应。在动物实验研究中，利用7日龄大鼠，皮下注射乙醇诱导乳鼠脑细胞凋亡模型，在诱导脑细胞凋亡之后腹腔单次注射或长期连续注射氯丙嗪(10 mg/kg)；诱导脑细胞凋亡之前腹腔预注射高中低剂量的氯丙嗪(5 mg/kg、10 mg/kg和20 mg/kg)。TUNEL法检测乳鼠脑中细胞凋亡的情况；免疫组化或Western blot的方法检测凋亡相关蛋白的表达水平，包括cleaved caspase-3、细胞色素C、促凋亡因子Bax以及抗凋亡因子Bcl-2。
结果：有用药史的精神分裂症患者(n=9)脑中凋亡细胞数量显著多于非精神病对照组(n=9)；有用药史的精神分裂症患者脑中Bcl-2表达水平显著高于非精神病对照组。对于动物实验，乙醇诱导凋亡后注射氯丙嗪对鼠脑凋亡数量无显著影响；与注射乙醇的凋亡模型组相比，经氯丙嗪预处理的大鼠脑内凋亡细胞明显减少，脑组织中cleaved caspase-3、细胞色素C、Bax的表达水平明显降低，而抗凋亡蛋白Bcl-2的表达水平明显升高。这些结果说明，氯丙嗪预注射能够通过调节线粒体凋亡通路抑制凋亡的发生。
结论：凋亡细胞和Bcl-2依赖的抗凋亡反应均存在于精神分裂症患者的脑组织中，患者脑内的凋亡和抗凋亡反应可能参与精神分裂症的发病过程，并且Bcl-2依赖的抗凋亡反应可能与精神分裂症的药物治疗有关。动物体内实验研究证明，通过调节线粒体凋亡通路，氯丙嗪能够预防性抑制乙醇外源性刺激导致的大鼠脑细胞凋亡。这些研究结果说明除了阻断多巴胺受体的作用，氯丙嗪还具有抑制脑细胞凋亡的功能。提示氯丙嗪能够通过对抗外源性刺激导致的细胞凋亡发挥其神经保护作用。