四位顺式取代脯氨酸衍生物催化Aldol反应研究及埃坡霉素全合成新方法研究

• 作 者: 王瑜
• 机 构: 中国科学院成都生物研究所
• 出 处: 中国科学院成都生物研究所
• 发表日期: 2008年期
• 关键词: 小分子催化剂 脯氨酸衍生物 埃坡霉素 立体选择性

从2000年开始利用脯氨酸催化分子间不对称Aldol反应以来，脯氨酸及其衍生物作为一类新型不对称催化剂备受青睐，其发展迅速。虽然如此，该类催化剂还存在明显的不足，设计合成新型催化剂仍然是其研究的重点。通过脯氨酸的结构改造获得新型催化剂是小分子催化剂开发的一种行之有效的办法。　　
本课题组在前期工作中从价格低廉的光学纯的反式-4-羟基-L-脯氨酸出发，设计合成了四位顺式四氢吡咯取代的脯氨酸衍生物，具有较好的催化潜力，本文对该有机小分子催化剂进行了系统的研究。　　
研究发现，该催化剂以丙酮为溶剂时，加入催化剂等当量的三氟乙酸可以较好的催化丙酮与对硝基苯甲醛之间的直接不对称Aldol反应，得到84％的ee值。但是遗憾的是该催化剂的催化活性较低，尤其对于芳香族富电子底物只能得到很低的收率。进一步研究发现，该催化剂可以很好的催化环己酮与芳香醛之间的Aldol反应，在最优化条件下可以获得高达99％的收率，99％的ee值，99/1的dr值。并且发现在环己酮为给体的Aldol反应体系中，三氟乙酸是非常重要的助剂，在三氟乙酸的帮助下，可以显著提高多种氨基酸及脯氨酸衍生物的催化效果。　　
埃坡霉素( Epothilones)是一类具有广阔临床应用前景的高抗肿瘤活性大环内酯天然产物。但是，较低的天然含量，分离纯化困难限制了埃坡霉素的发展。探索简便易行、经济实用的全合成路线一直以来是埃坡霉素的研究重点之一。本课题组前期工作中设计合成了可以利用Aldol缩合反应在C-6和C-7位之间实现关环的埃坡霉素关环前体化合物，但是遗憾的是未能实现小分子催化关环。笔者重新设计合成了该关环前体的衍生物，希望除去分子中不利于Aldol反应的结构单元以实现关环反应。　　
在得到该系列关环前体之后，本文尝试了多种小分子催化剂和多种关环条件，遗憾的是我们在实验中仍然没有得到新的产品。继而我们利用关环前体类似物为模板考察分子间的Aldol反应条件，同样没有得到预期的产物。