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当今社会,血栓性疾病逐渐成为危害人类健康的主要杀手之一,全球每年约有2000万人死于急性冠状动脉综合征（ACS）、心肌梗塞、脑卒中等各类血栓性疾病。目前临床上预防和治疗血栓性疾病的药物主要是抑制血小板聚集药物。按照作用机制的不同,抗血栓药物主要分为抑制花生四烯酸代谢药物、抑制血小板活化药物以及5-HT受体拮抗剂。抑制花生四烯酸代谢药物主要包括环氧化酶（COX）抑制剂,例如阿司匹林,以及TXA2合成酶与受体抑制剂,例如奥扎格雷、利多格雷、特鲁曲班等。抑制血小板活化的药物主要包括ADP受体抑制剂如氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛,蛋白酶激活受体PAR-1拮抗剂如沃拉帕莎以及5-HT受体拮抗剂如沙格雷酯、西酞普兰等,抑制血小板聚集药物主要包括血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂,如阿昔单抗、替罗非班和依替巴肽,磷酸二酯酶（PDE）抑制剂如双嘧达莫、西洛他唑等。其他抗血栓药物,例如作用于CD40配体、PI3K等其他血小板活化通路其他位点的药物,包括小分子药和生物药,大多处于研究阶段,为治疗血栓性疾病提供更多选择与可能性。由于抗血栓药物均不可避免的存在增加出血风险的副作用,因此研发新型抗血小板药物时不仅要考虑药物抑制血小板聚集的能力,还需要综合原型药物、代谢产物、半衰期长短等因素,降低出血风险。同时对血小板激活聚集机制和相关信号通路进行深入研究,开发作用于血小板聚集双靶点甚至多个靶点药物,已成为未来抗血小板药物研究的方向之一。舒心帕莎是在国家自然科学基金重点项目和发展基金资助下,经历数年自主研发,制备得到的一种具有显著血小板蛋白酶激活受体-1（PAR-1）抑制活性和良好成药性的药物候选化合物。该化合物结构新颖,作用靶标明确,作用机制清晰,生物活性显著,毒副作用小（具体表现为对正常生理性凝血的抗凝作用较小）,安全性高,成药性强。此外,该化合物通过自主创新研发,具有完全自主知识产权,由此可见,舒心帕莎工业化研究项目具有重要的研究意义和优秀的开发前景,为此我们对其产业化的可行性进行了深入的研究。经分析,文献报道的舒心帕莎合成工艺路线中存在诸多问题,无法顺利实现工业化生产。一是工艺步骤可优化空间较大,合成路线有待优化。联苯侧链化合物6的合成路线可简化步骤并提高收率;化合物8到化合物10的制备可以由多步反应优化为一釜法反应。二是实验室工艺操作繁琐。每个中间体及终产物的分离纯化方式均为柱层析,不利于工业化生产。三是反应条件苛刻。制备化合物11时使用-78℃超低温反应条件,难以实现工业化生产;使用具有强氧化性质的O3气体,对设备的耐腐蚀性能及气体分布性能要求较高;大量使用具有易燃易爆性质的雷尼镍进行脱硫还原,工业化生产难以实现。四是反应物料无法商业化获得。如氯代磷酸二乙酯为剧毒产品,无法商业获得。五是反应试剂使用不合理。制备化合物8所用的三氧化二铝不影响反应结果,可以不使用;制备化合物11所用吡啶溶液用量大,增加成本且工艺放大后提高后处理难度;制备化合物13所用的Amberlyst15试剂成本高且合成材料复杂,不利于后期中间产品质量控制,可使用廉价化工品替代;反应溶剂DCM可以套用等。由此可见,要想实现舒心帕莎的工业化生产,还有很长的路要走,为此我们在现有工作的基础上,围绕舒心帕莎现有工艺路线,进行了深入且系统的工艺参数优化,缩短一步工艺路线,低成本替换反应中某些步骤中的实验试剂,反应条件不再苛刻,符合工业化生产要求,成功实现公斤级工业化生产。此外,为拓宽PAR-1抑制剂候选化合物库,我们还进行了 PAR-1抑制剂其他相关衍生物的合成制备、初步体外PAR-1抑制活性研究以及药代动力学研究。研究内容主要包括以下四部分:一、舒心帕莎原料药生产工艺开发。对文献报道的舒心帕莎合成路线进行分析,根据化学药品注册申报相关技术指导原则,确定了以化合物12作为舒心帕莎申报工艺的起始物料,并对化合物12与舒心帕莎的制备工艺分别进行研究。首先对起始物料化合物12的制备工艺进行改进及优化。对文献报道的多个工艺参数进行优化,最终确定了适合工业化生产的化合物12的制备路线,即以市售便宜易得的穿心莲内酯为起始原料,经7步反应制备化合物12,目前已实现化合物12的工业化生产。其次,对舒心帕莎的申报工艺路线进行改进及优化。按照化学药品注册申报相关规定,对该路线进行系统研究,优化工艺参数,最终确定了 一条适合工业化生产的申报路线,目前已完成舒心帕莎原料药的中试生产。二、舒心帕莎有关物质及纯度检查分析方法建立。为确保舒心帕莎及其中间产品质量,需开发舒心帕莎及中间产品有关物质及纯度的检测方法。本章详述了方法建立过程中所用的仪器和有关物质及纯度检查方法。所建立的舒心帕莎有关物质及纯度检查方法,能够有效检查舒心帕莎各中间产品、成品有关物质及纯度,且可同时检查舒心帕莎非对映异构体。三、舒心帕莎结构类似物研究。目前已上市的PAR-1抑制剂类抗血小板药物硫酸沃拉帕沙,虽然具有良好的抗凝血活性,但存在结构复杂、合成路线较长和制备成本高昂以及副作用明显等缺点。本章详述了两个母核与沃拉帕莎高度相似的PAR-1抑制剂类似物的制备过程,这两个PAR-1抑制剂类似物以市场易得天然产物香紫苏内酯为起始物料,分别经过5步和4步反应制备得到,经PAR-1抑制活性测定,两个化合物均显示出良好的体外抗凝活性,其IC50值均能够达到纳摩尔级别,分别为0.256 nM和23.83 nM。未来可作为候选化合物进行后续研究,用于预防和/或治疗血栓性疾病。四、舒心帕莎及其制剂药物代谢动力学研究。对舒心帕莎适宜制剂剂型进行了初步筛选,根据不同剂型制备流程和工业化难易程度,优选自微乳制剂;经过初步的舒心帕莎药代动力学研究,舒心帕莎原型药的半衰期大约为1.5 h,平均滞留时间大约为3.5 h,生物利用度达到了 48.2%,高于盐型药的24%。综上,本文按照药品注册申报相关指导原则确定了舒心帕莎的起始物料与申报路线,对舒心帕莎的制备工艺进行优化,最终确定了一条适合工业化生产的工艺路线,并完成了舒心帕莎的中试生产,同时进行了舒心帕莎及中间产品的质量研究,开发了有关物质及其纯度检测方法;开发了两个具有PAR-1抑制活性的舒心帕莎结构类似物,其IC50值均能够达到纳摩尔级别,可作为候选化合物进行进一步开发研究。另外,对舒心帕莎制剂进行初步研究,对药代动力学参数进行统计,为制剂进一步开发研究奠定了基础。