【摘 要】
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Fahr病是特发性脑基底节钙化(Idiopathic Basal Ganglia Calcification,IBGC)的俗称,是一种先天性神经系统锥体外系疾病,脑CT发现率为1-2％.大多数IBGC家系表现为常染色体显性遗传方式.IBGC症在CT上表现为大脑双侧对称性基底节钙化.患者常伴随运动障碍,智力和意识表现痴呆、癫痫、精神障碍等,其发病机制不清楚.目前该病定位3个致病位点14q13(IBG
【机 构】
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华中科技大学分子生物物理教育部重点实验室和生命科学与技术学院,武汉,430074 中国医学科学院基
【出 处】
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中华医学会2012年医学遗传学年会暨全国第十一次医学遗传学学术会议
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Fahr病是特发性脑基底节钙化(Idiopathic Basal Ganglia Calcification,IBGC)的俗称,是一种先天性神经系统锥体外系疾病,脑CT发现率为1-2％.大多数IBGC家系表现为常染色体显性遗传方式.IBGC症在CT上表现为大脑双侧对称性基底节钙化.患者常伴随运动障碍,智力和意识表现痴呆、癫痫、精神障碍等,其发病机制不清楚.目前该病定位3个致病位点14q13(IBGC1)、2q37(IBGC2)和8p21.1-q11.23(IBGC3),其致病基因尚未克隆.本研究在山东的IBGC家系中进一步缩短了IBGC3位点为18.7Mb区段,在该区域挑选41个候选基因对河南Fahr病家系先证者进行直接测序,发现SLC20A2基因一个点突变c.1492 G＞A突变,该突变造成编码甘氨酸的密码子变成编码精氨酸的密码子即p.R498G；在山东家系中发现该基因一个c.1802C＞G突变,造成编码丝氨酸的密码子变成编码缬氨酸的密码子即p.S601W.上述突变分别在家系中与疾病共分离,分别在508例正常汉族人群中未发现上述改变,在并且甘氨酸和丝氨酸在进化中是保守的.随后在来自北京、西班牙和巴西的九个IBGC家系中检测到5个突变分别是：S601L、V42del、P470Lfs*38、E575K、T595M、.以上结果初步说明这个SLC20A2基因可能是IBGC的致病基因.进一步构建V42del、G498R、E575K、T595M、S601W和S601L突变型载体,制备成互补的cRNA,分别将野生型(WT)和各类突变体cRNA分别注射爪蟾卵细胞,在标准培养基中培养,随后做放射性磷吸收分析.发现SLC20A2基因各类突变体磷吸收均丧失,而突变体 p.S601W和p.E575K分别和野生型共注射爪蟾卵细胞32磷吸收没有变化,说明SLC20A2基因突变使其功能丢失,而常染色体显性遗传的IBGC患者可能主要是SLC20A2基因单倍量不足引起的.该研究揭示SLC20A2基因功能丧失是IBGC疾病分子基础,IBGC可能也是一种磷稳态失衡疾病.
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