【摘 要】
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目的 经典Hedgehog 信号通路的异位激活参与前列腺癌的发展和进展,前列腺癌是全世界男性癌症相关死亡率的主要原因之一,然而,非经典Hedgehog 信号通路在前列腺癌中的作用仍然尚不清楚,本研究拟探索非经典Hedgehog 信号通路在前列腺癌中的部分作用机制.方法 选用PC3、DU145、LNCaP 三株前列腺癌细胞,通过小RNA 干扰沉默Gli1 或者S6K1 表达.通过细胞集落形成实验检测
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目的 经典Hedgehog 信号通路的异位激活参与前列腺癌的发展和进展,前列腺癌是全世界男性癌症相关死亡率的主要原因之一,然而,非经典Hedgehog 信号通路在前列腺癌中的作用仍然尚不清楚,本研究拟探索非经典Hedgehog 信号通路在前列腺癌中的部分作用机制.方法 选用PC3、DU145、LNCaP 三株前列腺癌细胞,通过小RNA 干扰沉默Gli1 或者S6K1 表达.通过细胞集落形成实验检测细胞增殖变化,通过RT-qPCR 检测相关基因表达,western-blot 检测相关蛋白变化.结果 在本研究中,确定Gli1(胶质瘤相关癌基因)和Gli2 在雄激素非依赖性前列腺癌细胞系PC3和DU145 中在蛋白质水平高度表达,但在雄激素依赖性癌细胞系LNCaP 中不高.使用小干扰RNA 沉默Gli1 显着降低了PC3 细胞活力和体外液体集落形成.Gli1/2 特异性抑制剂GANT61 通过诱导PC3 和DU145 细胞中的细胞凋亡显着降低细胞活力.GANT61 还减轻了PC3 和DU145 细胞中的液体集落形成效率,表明Gli1 的活性是前列腺癌细胞存活所必需的.为了进一步探索参与调节Gli1 表达的上游信号传导途径,鉴定了Gli1 表达需要肿瘤坏死因子α 触发的雷帕霉素哺乳动物靶标(mTOR)/p70 核糖体蛋白S6 激酶1(S6K1)激活. S6K1 活化的药理学和遗传抑制显着降低Gli1及其下游靶基因mRNA 表达.此外,磷酸肌醇3-激酶/mTOR 抑制剂BEZ235 显着降低体外PC3 细胞增殖.结论 本研究的结果 表明Gli1 转录活性在雄激素非依赖性前列腺癌细胞增殖中起到了关键作用,PI3K/mTOR/S6K1 信号传导途径涉及Gli1 表达的调节和以SMO 非依赖性方式起作用,阻断非经典HH 途径或直接抑制Gli1 转录活性可能为靶向治疗开辟了一条新途径.
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