【摘 要】
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目的 通过食蟹猴14d静脉注射ZK4502,同时进行伴随毒代动力学测定,观察给药后动物出现的毒性反应及毒性反应的性质和程度,为临床安全用药的剂量设计和临床毒副反应监测提供参考资料.方法 静脉推注ZK4502 5,15和40 mg, kg-1,首次给药后,间隔1d,之后连续给药,共给药14d.恢复期4周.检测指标包括动物一般状况,进食量,体重、体温,心电图,血液学、凝血、血清生化、电解质、纤溶指标、
【机 构】
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北京协和建昊医药技术开发有限责任公司,北京100176;中国医学科学院北京协和医学院新药安全评价研究中心,北京100000
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目的 通过食蟹猴14d静脉注射ZK4502,同时进行伴随毒代动力学测定,观察给药后动物出现的毒性反应及毒性反应的性质和程度,为临床安全用药的剂量设计和临床毒副反应监测提供参考资料.方法 静脉推注ZK4502 5,15和40 mg, kg-1,首次给药后,间隔1d,之后连续给药,共给药14d.恢复期4周.检测指标包括动物一般状况,进食量,体重、体温,心电图,血液学、凝血、血清生化、电解质、纤溶指标、尿液指标,毒代动力学和病理组织学检查等.结果 给药组所有动物每次给药后止血时间延长,首次药后1和2h最为明显,8h止血时间相对缩短；给药后给药局部出现肿胀或轻微肿胀..给药第1天低、中、高剂量组动物TT明显高于溶剂对照组.给药结束时低、中、高剂量组TT出现升高趋势,高剂量组结果与溶剂对照组比较具有显著性差异,Fib明显低于溶剂对照组.TT和Fib降低可能与供试品的药理作用相关.各给药组动物心电图指标未见异常.首次给予ZK4502的全身暴露水平,用Cmax和AUC衡量与剂量正相关,Cmax呈比例增加,但AUC增加比例小于剂量之比.至第14次给药后,AUC和Cmax均大于与首次给药.随剂量和给药次数的增加,药物在食蟹猴体内出现缓慢的蓄积.溶剂对照组与各给药组存活动物给药结束和恢复期结束眼睑、角膜、结膜、虹膜、瞳孔对光反射、眼底等未见异常.给药结束与恢复期结束,给药组动物给药血管病变发病率和发病程度无明显差异,JK4502静脉注射对动物血管无明显刺激性.结论 食蟹猴静脉注射JK4502 14 d反复给药试验其未见明显毒性反应剂量为40 mg· kg-1.同时伴随毒代分析结果提示该药物在5,15和40 mg,kg-1剂量时可能出现缓慢蓄积.
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