【摘 要】
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多巴胺D3R选择性拮抗剂能显著降低成瘾药物的奖赏效应及抑制复吸的发生.但此类药物的开发普遍由于溶解度低,通透性差,半衰期短而终止.YQA14是由我所研发的,目前国际上具有最强亲和力和选择性的D3R拮抗剂,本实验对其药代动力学成药性质进行考察.采用饱和溶液法测定YQA14的溶解度：通过测定药物在MDCK-MDR1细胞上的透过量,预测YQA14的血脑屏障透过性；优化了大鼠、比格犬、人3个种属肝微粒体与
【机 构】
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军事医学科学院药物代谢与药代动力学重点实验室,北京 100850;军事医学科学院毒物药物研究所,北京 100850
【出 处】
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第十届全国药物和化学异物代谢学术会议暨第三届国际ISSX/CSSX联合学术会议
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多巴胺D3R选择性拮抗剂能显著降低成瘾药物的奖赏效应及抑制复吸的发生.但此类药物的开发普遍由于溶解度低,通透性差,半衰期短而终止.YQA14是由我所研发的,目前国际上具有最强亲和力和选择性的D3R拮抗剂,本实验对其药代动力学成药性质进行考察.采用饱和溶液法测定YQA14的溶解度：通过测定药物在MDCK-MDR1细胞上的透过量,预测YQA14的血脑屏障透过性；优化了大鼠、比格犬、人3个种属肝微粒体与YQA14反应体系,应用LC-MS-MS测定YQA14在3个种属肝微粒体中的体外代谢消除率；采用静脉和灌胃两种方式,分别以25和5mg/kg的剂量给予大鼠(n=3)和比格犬(n=4),考察体内吸收及代谢情况.YQA14具有较为适宜的溶解度；MDCK-MDR1细胞上的Papp(A→B)值大于1×10-6 cm.s-1,属于透过性较好的化合物.在不同种属微粒体中的固有清除率CLint大鼠＞人＞比格犬.大鼠和比格犬的体内清除率CLplasma分别为30和8 mL/min/kg,生物利用度分别为15.6和45.9％.我们认为YQA-14具有良好的药代动力学特性,适宜进一步的开发.
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