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目的 α-突触核蛋白(α-synuclein,α-syn)是一种表达在中枢神经系统突触前膜的可溶性蛋白,与帕金森病的发病有密切的关系。一般认为,单体α-syn在各种病理、环境因素的影响下异常表达和聚集,形成毒性形式——寡聚体,通过"朊病毒样"的传递方式,造成神经元损伤。但这种异常表达对星形胶质细胞功能的影响目前尚不明确。方法 培养来源于新生A53T突变α-syn转基因小鼠(A53Ttg/tg)的中脑星形胶质细胞,应用RT-qPCR或western bloting 方法 研究TNF-α、IL-1β等炎症因子、胞内NF-κB炎症信号通路(TLR4、p-IKKβ、p65)和α-syn的表达情况。给予多巴胺D2受体quinpirole (10 μM),观察过表达α-syn的星形胶质细胞对D2受体介导的抗炎作用的敏感性改变,并进一步应用western bloting方法研究αB-crystallin、β-arrestin 2 和TAB1-TAK1的表达改变,应用萤光素酶报告基因实验和ChIP实验评价α-syn调节β-arrestin 2表达的可能机制。结果 过表达A53T α-syn的中脑星形胶质细胞TNF-α、IL-1β等炎症因子表达较野生型(Wild-type,WT)星形胶质细胞显著增高,胞内NF-κB炎症信号通路(TLR4、p-IKKβ、p65)显著激活。应用经典的D2受体激动剂quinpirole (10 μM)能显著抑制LPS诱导的星形胶质细胞炎症,但却无法抑制过表达A53T α-syn所诱导的星形胶质细胞炎症。进一步的研究发现,quinpirole激活D2受体,但不影响αB-crystallin 表达；其抑炎作用也不依赖于G蛋白耦联的cAMP,而是依赖于非经典的β-arrestin 2信号通路,干扰β-arrestin2的表达能取消quinpirole的抑炎作用。同时,A53T α-syn过表达能抑制β-arrestin 2的转录和表达水平,而过表达β-arrestin 2能恢复quinpirole的抑炎作用。通过萤光素酶报告基因实验,我们发现α-syn能抑制β-arrestin 2的转录活性。同时,胞内的α-syn和β-arrestin 2存在着相互作用,能通过抑制星形胶质细胞β-arrestin 2-TAB1间相互作用,促进TAB1-TAK1复合体形成,增加TAK-1磷酸化水平,从而取消了D2受体激动剂quinpirole的抑炎作用。结论 通路、阻断D2受体激动剂的抑炎作用。这一结果揭示了α-syn致病的新机制。同时,β-arrestin2在星形胶质细胞介导的神经炎症中具有重要作用,靶向β-arrestin 2、增加其表达的药物是抗帕金森病治疗的潜在靶标。