【摘 要】
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目的：对本实验室样品库中的红霉素系列衍生物和新合成的系列化合物进行增效苯唑西林抗methicillin-resistant Staphylococcus aureus(MRSA)抗菌活性的测定和化合物进一步的优选,以获得对β-内酰胺抗生素增效作用更强的增效剂,通过对药物联合抗菌作用的初步研究,为开发具有自主知识产权的创新药物打下基础。方法：利用肉汤稀释法和纸片扩散法初步测定各化合物对代表菌株(Es
【机 构】
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中国医药工业研究总院 上海医药工业研究院 创新药物与制药工艺国家重点实验室 上海 200040;上海交通大学 药学院 上海 200032
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目的：对本实验室样品库中的红霉素系列衍生物和新合成的系列化合物进行增效苯唑西林抗methicillin-resistant Staphylococcus aureus(MRSA)抗菌活性的测定和化合物进一步的优选,以获得对β-内酰胺抗生素增效作用更强的增效剂,通过对药物联合抗菌作用的初步研究,为开发具有自主知识产权的创新药物打下基础。方法：利用肉汤稀释法和纸片扩散法初步测定各化合物对代表菌株(Escherichiacoli,Pseudomonas aeruginosa,Staphylococcus aureus)的体外抗菌活性,通过稀释法测定红霉素衍生物与苯唑西林联合作用下对MRSA ATCC43300的抑菌活性并用E-psilometer test(E-Test)法加以验证。用抑菌曲线分析法测定优选化合物单独或与苯唑西林联合时对MRSA ATCC43300的作用,考察药物联合作用对MRSA ATCC43300生长的影响。利用秀丽隐杆线虫—甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染模型,对优选化合物SIPI进行半体内救治实验,初步探索增效剂开发的可行性。结果：化合物单独抑菌试验显示,化合物对金黄色葡萄球菌有不同程度的抑菌活性,其中化合物对MRSA ATCC43300的MIC达到32μg/ml,对金黄色葡萄球菌的敏感菌ATCC25923也有一定的抑菌作用,然而这些化合物对革兰氏阴性菌如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌等的抑菌能力则比较微弱,表明MRSA ATCC4300对目前临床应用的红霉素类抗生素及其新型衍生物耐药。随后通过实验进一步考察了这些化合物是否能联合一些抗生素对不同代表菌株起到一定抑菌作用,结果实验筛选出7个对苯唑西林抗MRSA有较好增效作用的化合物,分别是:SIPI-8061、SIPI-8287、SIPI-8293、SIPI-8294、SIPI-8295、SIPI-8297、SIPI-8298.其中化合物SIPI-8294增效苯唑西林抗MRSA作用显著,新化合物在结构上属于C-3克拉定糖脱去的新型红霉素类衍生物,将其与临床上应用的主要红霉素类抗生素红霉素、罗红霉素(Roxithromycin)、阿奇霉素(Azithromycin)、克拉霉素(Clarithromycin)等做统一增效实验,对比发现商品化的红霉素类抗生素没有增效苯唑西林抗MRSA ATCC43300作用。实验选定新筛化合物中的SIPI-8294为代表,对现有的不同类别的其它β-内酰胺类抗生素同时测定增效作用发现SIPI-8294对β-内酰胺类抗生素抗MRSA ATCC43300增效作用具有普遍性。结论：传统的观点认为作为快效抑菌剂的红霉素类抗生素不能与快效杀菌剂β-内酰胺类抗生素联合使用。而本文研究发现红霉素衍生物能够显著地增强β-内酰胺类抗生素对MRSA的抗菌活性,而且目前临床应用的红霉素类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂不具有这种增效作用。通过对其中优选出的化合物SIPI-8294与苯唑西林联合抑菌活性的进一步分析,发现新筛选出的化合物具有结构新颖性和活性特异性,化合物具有进一步研究增效作用机制和开发应用的必要性。
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