【摘 要】
：
目的 磷酸二酯酶-4 (PDE4)抑制剂具有显著的抗抑郁及增强认知功能的作用,但恶心、呕吐的不良反应严重阻碍了PDE4抑制剂的开发利用,研发高效并具有低致呕吐潜能的PDE4抑制剂是其临床应用的关键.我们前期合成了新型PDE4抑制剂FFPM,药效学研究显示能显著改善小鼠的认知障碍,但其致呕吐潜能有待进一步评价.方法 通过超高效液相-串联质谱法测定灌胃给药(0.5 mg/kg)后脑组织中FFPM的浓度
【机 构】
：
南方医科大学神经药理与新药发现学科,广州510515
【出 处】
：
2016(第二届)毒性测试替代方法与转化毒理学(国际)学术研讨会暨有害结局路径(AOP)与风险评估培训会议
论文部分内容阅读
目的 磷酸二酯酶-4 (PDE4)抑制剂具有显著的抗抑郁及增强认知功能的作用,但恶心、呕吐的不良反应严重阻碍了PDE4抑制剂的开发利用,研发高效并具有低致呕吐潜能的PDE4抑制剂是其临床应用的关键.我们前期合成了新型PDE4抑制剂FFPM,药效学研究显示能显著改善小鼠的认知障碍,但其致呕吐潜能有待进一步评价.方法 通过超高效液相-串联质谱法测定灌胃给药(0.5 mg/kg)后脑组织中FFPM的浓度,考察FFPM是否可以透过血脑屏障.以第一代PDE4抑制剂Rolipram作为对照药物,通过赛拉嗪/氯胺酮诱导小鼠翻正反射模型考察小鼠麻醉苏醒潜伏期；使用非啮齿类动物比格犬单次灌胃给药,观察给药后比格犬是否出现恶心呕吐副作用；进一步在比格犬中连续给药14天,每天一次,考察连续给药是否出现呕心呕吐作用.结果 在小鼠灌胃给药后,15 min可在血浆及脑组织及中检测到FFRM,给药2h后FFRM在血浆中浓度达到峰值,血浆Cmax=9.723+2.994 ng/ml,脑组织FFRM含量在2h后达峰值,随后逐步下降,在8h后几乎检测不到.小鼠翻正反射实验结果显示：与溶剂组小鼠相比,对照组Rolipram (0.5 mg/kg)灌胃后小鼠翻正反射的恢复时间明显缩短,平均苏醒时间为85 min,而FFPM灌胃给药后,小鼠翻正反射与溶剂组小鼠并无差异.在比格犬单次灌胃给药致呕吐实验中,Rolipram (0.5 mg/kg)给药后,10 min左右出现显著恶心呕吐反应,发生率100％,而溶剂组及FFPM (0.25 mg/kg,0.5 mg/kg,1 mg/kg)组比格犬在观察时间内(120 min)均未出现呕吐反应；FFRM(0.5 mg/kg)连续给药2周同样也未观察到呕心呕吐反应.结论 FFPM能透过血脑屏障进入中枢神经系统；与第一代PDE4抑制剂相比,口服相同剂量的FFPM致呕吐的潜能极低.
其他文献
目的 生命过程中过多的自由基引起的氧化损伤将会导致细胞损伤、病变和非正常死亡,是多种疾病的发病根源.富勒烯的出现为我们研究自由基清除剂开辟了新思路.富勒烯衍生物特殊的化学结构使得一分子富勒烯能与多分子的活性氧反应.最近几年的研究结果表明,在拮抗氧化应激引起细胞损伤方面,富勒醇—富勒烯衍生物之一,对许多细胞株都有良好的作用,比如神经细胞、肝癌细胞以及上皮细胞等.事实上,富勒醇水溶性很低,阻碍了其在生
目的 核磁共振(MRI)检测中通常需要用到造影剂以增强成像效果,从而对疾病进行更为精确的诊断。尽管含钆类造影剂(gadolinium-based contrast agents,GBCAs)对于受检人员,尤其是肾脏功能低下的患者,存在导致肾源性纤维化(nephrogenic systemic fibrosis,NSF)的风险,但当前临床上还没有其他造影剂可供替代选择。近年来发现,同样作为T1造影剂
We propose a modular synthesis strategy to constitute metallosalphen prodrugs in the form of coordination polymer nanoparticles, comprising magnetite nanocrystal colloidal cluster as core and salphen-
银纳米材料广泛的应用于工业、医学及人们的日常生活用品中，但其安全性仍受到很大的关注。同时，国家监管层面如食品药品监督管理局曾着重指出，缺乏纳米银表征、质量控制、生物相容性、细胞毒性和基因毒性评价等方面的基础数据。近期我们在纳米银的代谢及安全性评价领域获得了一定的数据积累。研究发现，细胞内吞纳米银颗粒后，主要定位于内涵体与溶酶体内，并在此过程中逐渐释出银离子，发生Ag-O-到Ag-S-的转变，此过程
Objective To study effect mechanism of phytosterol esters on hypercholesterolemia animal model.Methods Hamsters were allotted to 7subgroups including control group, model group,five dose groups random
目的 随着社会进步和人们生活水平的提高,各种环境因素(如化学品、辐射等)引发的基因突变及相关疾病已经严重威胁到了人类的生存与发展,对这些环境因素及时进行致突性检测己成为亟待解决的问题。然而现有的基因突变检测方法均存在周期长,费用高,操作复杂,需要较高的操作熟练度才能完成等问题。因此,建立一种简单、灵敏、高效、客观、低费用的体外致突性检测新方法尤为重要。本研究采用酶催化电化学检测系统,跟踪检测了V7
目的 近年来，由于大量使用农药而对环境和人类的健康造成的影响已经备受关注，农药不可避免的直接或间接地影响着我们的生活.赤霉素是植物生长调节剂的一种，在国内外广泛应用于农业，主要作用于草莓、葡萄、番茄、卷心菜等多种植物，可提高植物的生长和开花.赤霉素的急性毒性虽然比较低，属于无毒级，但是在较高剂量条件下对植物细胞、动物的体细胞与生殖细胞均具有遗传毒性，据相关报道表明，赤霉素对动物的肝脏功能会产生一定
目的 观察骨髓间充质干细胞(BMSCs)移植后对镉致大鼠睾丸组织损伤的修复作用,初步探讨BMSCs修复镉致大鼠睾丸组织损伤的作用机制.方法 21只体质量在220-260g的Wistar雄性大鼠按照随机原则分为3组：对照组、模型组和细胞治疗组,每组7只.模型组与细胞治疗组通过腹腔注射0.4mg/kg·体质量氯化镉生理盐水溶液,对照组以相同方式给予等体积生理盐水,每周5天,每天观察并记录大鼠一般状态和
目的 观察梭曼中毒所致惊厥大鼠在梭曼染毒后不同时期、不同脑区炎性因子的时空表达变化,并评价不同抗炎药物对梭曼中毒所致惊厥及脑损伤的抑制作用,探讨炎性反应在梭曼致惊及继发性脑损伤中的重要性.方法 建立梭曼所致大鼠惊厥模型,采用电生理学、HE染色及Tunel染色法,观察染毒后不同时期(30min,1h,2h,6h,24h,48h及7d)动物行为学、脑电图,以及大脑皮层、海马组织病理学及凋亡情况；采用实
目的 以6批苄达赖氨酸滴眼液，建立苄达赖氨酸在无酚红MEM培养液中的紫外-可见分光光度测定方法，并尝试用牛角膜混浊和渗透性试验(B COP)方法对滴眼液的角膜渗透性进行评价。方法 利用BCOP法，以无酚红MEM培养液为介质，前室加滴眼液样品，于不同时间点后室取样，用紫外-可见分光光度法测定其苄达赖氨酸的含量，比较不同滴眼液样品的角膜渗透性。结果 不同厂家样品表现出不同的角膜渗透性，包括角膜累积渗透