【摘 要】
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[目的]：KL凝胶为局部外用制剂,临床上拟用于尖锐湿疣.本研究观察连续3个月经皮给予KL凝胶后,小型猪产生的毒性反应及其严重程度,暴露和剂量与时间的关系,主要的毒性靶器官或靶组织及其损害的可逆性,确定无毒反应剂量,给临床设计人用安全剂量和主要监测指标提供参考.[方法]：本试验选取适应性观察合格的小型猪50只,按体重随机均衡分成5组,分别为阴性对照组、空白基质对照组、KL凝胶低(0.1g/kg)、中
【机 构】
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广东省生物资源应用研究所,广东省动物保护与资源利用重点实验室,广东省野生动物保护与利用公共实验室,广东广州,510990;广东莱恩医药研究院有限公司,广东广州,510990
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[目的]：KL凝胶为局部外用制剂,临床上拟用于尖锐湿疣.本研究观察连续3个月经皮给予KL凝胶后,小型猪产生的毒性反应及其严重程度,暴露和剂量与时间的关系,主要的毒性靶器官或靶组织及其损害的可逆性,确定无毒反应剂量,给临床设计人用安全剂量和主要监测指标提供参考.[方法]：本试验选取适应性观察合格的小型猪50只,按体重随机均衡分成5组,分别为阴性对照组、空白基质对照组、KL凝胶低(0.1g/kg)、中(0.3g/kg)、高(1g/kg)剂量组,每组10例动物,雌雄各半.各组均采用经皮给药方式,每天给药1次,连续给药90天(每次给药时保证药物与皮肤接触6小时),恢复观察30天.试验时按计划进行临床观察、体重、肛温、Ⅱ导联心电图、眼科检查、血液学、凝血功能、生化学、毒代动力学检查、尿常规检查、病理学检查.[结果]：①给药期间,空白基质、KL凝胶低、中、高剂量均可引起雄性动物体重增长轻微减缓,但体重变化未见明显的剂量依赖关系,动物进食情况也未见明显异常,相应给药组动物的血液生化学、脏器重量及脏器系数、组织病理学检查(除皮肤外)等结果未见与受试物相关的异常变化,毒代动力学结果也显示KL凝胶经皮给药在全身系统的暴露量极低,且试验期间雌性动物体重未见明显异常,根据上述研究结果综合考虑,推断该雄性动物体重增长减缓现象为非病理学改变,倾向于认为变化没有毒理学意义,且恢复期体重增长可恢复.②空白基质、KL凝胶低、中、高剂量多次给药均可引起给药部位皮肤产生轻度刺激性反应,肉眼观察表现为红斑、水肿或(和)轻度焦痂,组织病理学检查结果显示为给药部位出现皮肤上皮增生、皮下水肿及炎细胞浸润等不同程度的病理变化；肉眼观察各试验组动物的刺激性改变均可在恢复期恢复,而组织学检查结果显示除空白基质对照组动物可在恢复期恢复,KL凝胶各剂量组均未能完全修复,而综合"KL凝胶对新西兰兔破损皮肤刺激性试验研究"也出现类似现象,因此说明KL凝胶能延缓给药部位正常修复.③伴随毒代动力学试验研究显示,药物的有效成分KL在小型猪体内的暴露量均极少,且连续经皮给药在全身系统无蓄积.结果表明受试药KL凝胶经皮给药在全身系统的暴露量极低.④除上述变化外,肛温、血液生化学、Ⅱ导联心电图、尿常规、眼科检查、骨髓细胞分类检查、脏器重量及脏器系数结果：试验期间,未见出现与受试物相关的具有毒理学意义的改变.[结论]：在本专题的研究条件下,本试验未发现KL凝胶无毒理学意义的剂量；空白基质、KL凝胶0.1、0.3、1g/kg剂量重复给药均可引起给药部位皮肤产生轻度刺激性反应,且KL凝胶能延缓给药部位的正常修复；除上述皮肤轻度刺激性反应外,未见其它与受试物相关的毒性反应.因此,在临床应用时应关注患者给药部位的刺激性反应.
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