某ADC药物重复静脉注射给予食蟹猴的毒性研究

• 作 者: 杨迅宁 刘斌 陈波 岑小波
• 机 构: 成都华西海圻医药科技有限公司(国家成都新药安全性评价中心) 四川省成都市高新区高朋大道28号 610041
• 出 处: 2017年第七届药物毒理学年会
• 发表日期: 2017年4期
• 关键词: ADC类药物 重复静脉注射 抗肿瘤作用 毒性反应

目的：ADC类药物(抗体-药物偶联物)将高效价细胞毒性药物偶联到靶向性抗体上,通过肿瘤特异性和/或过表达的细胞表面抗原将细胞毒性药物优先输送到肿瘤细胞而发挥治疗作用.本研究的目的是食蟹猴重复静脉注射ADC(由单抗与毒素组成)后,观察其可能引起毒性反应的性质、程度、量效和时效关系及可逆性,判断毒性靶器官或组织.
方法：本研究(q2w×6次给药、6周恢复期)分为对照组，毒素20, 80μg/kg组，单抗组，ADC 2, 4, 8 mg/kg组共7组;试验期间对动物进行临床观察、体重、摄食量、眼科、尿液、血液学、血液生化、骨髓涂片、抗药抗体、毒代动力学、体温、心电、血压、免疫指标及组织病理学检查。
结果：ADC 8 mg/kg及毒素80μg/kg(与ADC 8 mg/kg等剂量)可致猴濒死(2/ 10例、1/10例)，死亡原因可能与严重的免疫抑制及心脏、肝脏、肾脏损伤有关;ADC对猴主要毒性靶器官为免疫及造血系统、消化系统、心脏、肾脏、肾上腺;ADC 8mg/kg组可见上述全部组织病理学改变、关联性的外周血改变及校正QT间期延长;ADC4 mg/kg组除未见骨髓、胃、胆囊相关病变及校正QT间期延长外，其余病变多可见，但程度及发生率较低;ADC 2 mg/kg组猴仅见脾脏、胸腺淋巴细胞减少。毒素80μg/kg组组织病理学改变与ADC 8 mg/kg组类似，但程度略轻;单抗组(与ADC 8 mg/kg等剂量)猴仅见脾脏淋巴细胞减少、肾脏肾小管增生伴核巨大及管型、胰腺胰岛毛细血管扩张;毒素20μg/kg组(与ADC 2 mg/kg等剂量)猴仅见肾脏透明管型及脾脏、胸腺淋巴细胞减少。停药6周，ADC 2.4 mg/kg组胸腺病变未见恢复，ADC 4 mg/kg组猴肾上腺病变及毒素80μg/kg组肝脏病变未见明显恢复，各给药组其余病变均己明显恢复或未见。毒素及ADC在猴体内的暴露量随剂量增加而增加:多次给药后毒素、单抗、ADC未见明显蓄积。ADC各组及单抗组可检出相应抗体，停药6周，抗ADC抗体未见消除，抗单抗抗体可消除。
结论：ADC毒性主要与所偶联毒素的全身暴露以及单抗的靶向效应有关，毒性反应主要包括免疫造血系统、消化系统、心脏、肾脏毒性等。ADC 8 mg/kg组毒性表现与毒素相当，严重毒性剂量2 mg/kg组毒性表现与相应的毒素组相似;毒素、单抗、ADC的最高无(HNSTD)分别为20μg/kg, 8 mg/kg, 2 mg/kg。