【摘 要】
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[目的]探讨组蛋白修饰与砷暴露和砷毒性的关系,并通过对特异组蛋白修饰介导的砷氧化应激机制的研究,阐述砷诱导氧化应激的表观遗传机制.[材料和方法]利用亚砷酸钠(NaAsO2)处理人外周血原代淋巴细胞,筛选响应砷暴露的特异组蛋白修饰；选择贵州省燃煤污染型砷中毒病区185例砷暴露者作为砷暴露组(包括病区非病人、轻度、中度和重度砷中毒病人),以非砷污染村77例健康村民为对照组,分析特异组蛋白修饰改变与砷暴
【机 构】
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贵州医科大学公共卫生学院毒理学教研室,环境污染与疾病监控省部共建教育部重点实验室;中山大学公共卫生学院预防医学系,广州市环境污染与健康风险评价重点实验室
【出 处】
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中国毒理学会第七次全国毒理学大会暨第八届湖北科技论坛
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[目的]探讨组蛋白修饰与砷暴露和砷毒性的关系,并通过对特异组蛋白修饰介导的砷氧化应激机制的研究,阐述砷诱导氧化应激的表观遗传机制.[材料和方法]利用亚砷酸钠(NaAsO2)处理人外周血原代淋巴细胞,筛选响应砷暴露的特异组蛋白修饰；选择贵州省燃煤污染型砷中毒病区185例砷暴露者作为砷暴露组(包括病区非病人、轻度、中度和重度砷中毒病人),以非砷污染村77例健康村民为对照组,分析特异组蛋白修饰改变与砷暴露、砷中毒及砷诱导的氧化损伤间的关联；利用染色质免疫共沉淀(ChIP)和Q-PCR检测NaAsO2作用下特异组蛋白修饰对氧化应激应答基因表达的调控,阐述特异组蛋白修饰在砷诱导氧化应激过程中的作用；构建低剂量砷长期染毒的细胞模型,结合人群研究结果,进一步验证特异组蛋白修饰与氧化应激应答基因表达及砷诱导氧化损伤间的关联.[结果]用NaAsO2处理原代淋巴细胞,组蛋白H3K9/14/18ac、H3K9me2及H3K36me3修饰水平的改变与NaAsO2处理呈剂量反应关系.人群研究发现,上述组蛋白中H3K18ac、H3K9me2及H3K36me3的修饰水平与尿砷、发砷浓度相关,随砷暴露水平增加,H3K18ac和H3K9me2修饰水平降低(p＜0.001)、H3K36me3修饰水平升高(p＜0.05)；其中H3K18ac的修饰水平与尿8-OHdG水平及砷中毒患病率呈负相关(p＜0.05),提示其可能参与砷诱导的氧化应激反应；通过体外细胞实验进一步证明,NaAsO2诱导下,随着胞内ROS水平的增加,H3K 18ac修饰水平升高,且在GCLC、GCLM、HO-1、HSP70、HSP90、SOD1等基因启动子区募集增加并激活该类氧化应激应答基因的转录；同时NaAsO2长期诱导的细胞模型显示,H3K1 8ac水平下调伴随上述基因转录抑制,以及DNA氧化损伤(8-OHdG)增加.[结论]砷暴露可引起人群淋巴细胞的组蛋白H3K18ac、H3K9me2、H3K36me3的修饰改变,其中H3K18ac修饰的改变可能通过调控抗氧化基因GCLC、GCLM、HO-1、HSP70、HSP90、SOD1的表达参与砷诱导的氧化损伤.提示H3K18ac可作为评价砷暴露及早期预测砷毒性的生物标志物.
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