【摘 要】
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[目的]转录因子Nrf2(Nuclear factor E2-related factor 2)是调控适应性抗氧化反应的核心调控因子,在对抗氧化损伤、解毒和维持细胞氧化-还原稳态中起关键作用。本研究组前期研究表明,Nrf2可保护胰岛β细胞免受急性氧化损伤。除氧化应激外,内质网应激也是1型和2型糖尿病中胰岛β细胞损伤和功能障碍的共同机制之一。在内质网应激条件下,胰岛β细胞内的未折叠蛋白反应(Unfo
【机 构】
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中国医科大学公共卫生学院环境毒理学研究室 中国医科大学法医学院法医病理学教研室
【出 处】
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中国毒理学会第七次全国毒理学大会暨第八届湖北科技论坛
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[目的]转录因子Nrf2(Nuclear factor E2-related factor 2)是调控适应性抗氧化反应的核心调控因子,在对抗氧化损伤、解毒和维持细胞氧化-还原稳态中起关键作用。本研究组前期研究表明,Nrf2可保护胰岛β细胞免受急性氧化损伤。除氧化应激外,内质网应激也是1型和2型糖尿病中胰岛β细胞损伤和功能障碍的共同机制之一。在内质网应激条件下,胰岛β细胞内的未折叠蛋白反应(Unfolded Protein Response,UPR)被激活,起到保护细胞免受内质网应激损伤的作用。本研究采用稳定沉默Nrf2的胰岛β细胞系MIN6作为研究对象,研究Nrf2在急性内质网应激引起的胰岛β细胞损伤中的作用及其机制。[材料和方法]应用慢病毒负载shRNA稳定转染技术获得Nrf2稳定沉默(Nrf2-KD)和空白对照MIN6胰岛β细胞(Scr)。将Nrf2-KD和Scr细胞急性暴露于内质网应激刺激物毒胡萝卜素(Thapsigargin,TG)或衣霉素(Tunicamycin,TUN),继而检测细胞活力,细胞凋亡,ATP生成和内质网应激标志物及其未折叠蛋白反应等。[结果]通过对细胞活力,细胞凋亡和ATP生成的检测发现,Nrf2-KD MIN6细胞比Scr细胞对TG和TUN诱导的急性内质网应激导致的细胞损伤更敏感。检测内质网应激及其介导的UPR发现,Nrf2-KD细胞在内质网应激条件下BIP、CHOP蛋白表达水平明显低于Scr细胞,提示Nrf2-KD细胞中UPR的降低可能是Nrf2-KD细胞对急性内质网应激更敏感的原因。[结论]Nrf2调节的UPR在胰岛β细胞处于急性内质网应激条件下起到关键保护作用,这种保护作用是由Nrf2调控UPR关键蛋白BIP、CHOP实现的。结合前期研究结果,Nrf2调节的适应性反应,包括适应性抗氧化反应和未折叠蛋白反应,在胰岛β细胞防御急性氧化应激和急性内质网应激中起到重要保护作用。
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