【摘 要】
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目的 近端指/趾骨间关节粘连(proximal symphalangism,SYM1,OMIM：185800)为常染色体显性遗传病,表现为近端指/趾骨间关节强直、粘连,包括腕骨与跗骨的融合,近节指骨关节不能曲伸或曲伸受限,还可伴有耳聋、中耳鼓膜异常,视力发育异常等症状.生长分化因子5 (Growth differentiation factor 5,GDF5)又称软骨形态发生蛋白-1(cartil
【机 构】
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中国医科大学医学基因组学教研室 教育部医学细胞生物学重点实验室 沈阳 110001
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目的 近端指/趾骨间关节粘连(proximal symphalangism,SYM1,OMIM：185800)为常染色体显性遗传病,表现为近端指/趾骨间关节强直、粘连,包括腕骨与跗骨的融合,近节指骨关节不能曲伸或曲伸受限,还可伴有耳聋、中耳鼓膜异常,视力发育异常等症状.生长分化因子5 (Growth differentiation factor 5,GDF5)又称软骨形态发生蛋白-1(cartilage-derived morphogenetic protein-1,CDMP-1)或骨形态发生蛋白14(bone morphogenetic protein 14,BMP14),是转化生长因子β(transforming growth factor-beta,TGF-β)超家族的一员,作为机体软骨形成、骨骼发育的重要调节因子之一,近年来受到了广泛的研究与关注.本课题组在对一中国汉族SYM1家系的筛查中首次发现其致病突变GDF5c.1118T＞G(p.L373R),该突变位于GDF5前体蛋白结构域,转化酶作用位点附近,并在不同种属之间具有很高的保守性.本研究旨在明确GDF5-L373R突变导致SYM1表型的致病机制. 方法 构建多种真核表达载体,转染细胞后,研究野生型和突变型GDF5前体蛋白水解效率、成熟蛋白分泌表达量以及软骨和骨相关信号分子的改变. 结果 GDF5-L373R突变后检测到前体蛋白和成熟蛋白的表达减少以及前体蛋白的水解效率也发生了改变,推测突变后水解分泌到细胞外的成熟GDF5也会发生改变.另一方面,免疫共沉淀结果提示GDF5-L373R与BMPRIB结合能力下调,经生物信息学预测突变的第373位氨基酸位于β折叠转角处,结果提示L373R突变虽然位于GDF5前结构域中,但是对于GDF5成熟蛋白的空间构象仍然发挥着重要的作用,由于GDF5-L373R蛋白空间结构的变化而导致其与受体的亲和能力改变.研究还显示GDF5-L373R突变后Smurf1蛋白水平上调,p-samd 1/5/8表达水平下调,ColⅡ表达水平上调.结论 GDF5-L373R突变由于减弱了与BMPRIB结合能力而使细胞内p-smad1/5/8减少,Col Ⅱ表达增加,软骨细胞特征持续表达,软骨细胞分化能力减弱,关节形成缺陷,导致SYM1表型.
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