【摘 要】
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目的 结节性硬化症(tuberous sclerosis complex,TSC)是一种累及多系统的常染色体显性遗传病,以全身多种组织器官出现错构瘤样增生为主要特征.其致病基因为TSC1和TSC2基因,分别编码错构瘤蛋白(hamartin)和马铃薯球蛋白(tuberin).本研究旨在对一中国汉族结节性硬化症家系进行基因突变分析,以明确临床诊断并指导遗传咨询.方法 设计PCR引物,扩增覆盖TSC1和
【机 构】
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中国医科大学医学基因组学教研室 教育部医学细胞生物学重点实验室 沈阳 110001
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目的 结节性硬化症(tuberous sclerosis complex,TSC)是一种累及多系统的常染色体显性遗传病,以全身多种组织器官出现错构瘤样增生为主要特征.其致病基因为TSC1和TSC2基因,分别编码错构瘤蛋白(hamartin)和马铃薯球蛋白(tuberin).本研究旨在对一中国汉族结节性硬化症家系进行基因突变分析,以明确临床诊断并指导遗传咨询.方法 设计PCR引物,扩增覆盖TSC1和TSC2外显子及外显子-内含子交界区并直接测序分析,根据突变氨基酸的保守性及其在蛋白质空间结构中所处位置,推测突变致病的可能机制.结果 对先证者TSC2基因测序未发现致病突变.TSC1基因测序分析发现第15外显子的两个杂合致病突变,分别是c.1556C＞T(p.Thr519Ile)和c.1887_1890delAAAG(p.Lys630Glnfs*24).由于未获得先证者双亲外周血样本,为鉴定以上两个突变是否均继承自先证者的受累父亲,将先证者的TSC1第15外显子PCR产物片段纯化后克隆至pMD18-T载体,挑取阳性克隆进行测序分析.克隆测序结果显示,先证者的两个突变均来自于同一个等位基因.以上两个突变均不处于hamatin的跨膜结构域和螺旋卷曲结构域,但是突变所在的第15外显子位于TSC1与粘着斑激酶家族作用蛋白(focal adhesion kinase [FAK] family interacting protein of 200 kD,FIP200)的结合区域,因此推测以上两个突变可能通过FIP200影响细胞的增殖而致病；另外,c.1887_ 1890delAAAG突变形成了提前的终止密码,推测可能形成截短的TSC1mRNA分子,进而通过无义介导的mRNA降解机制不能正常的表达蛋白而行使功能.结论 初步判定TSC1基因c.1556C＞T(p.Thr519Ile)和c.1887_1890delAAAG (p.Lys630Glnfs*24)为该结节性硬化症家系致病突变,且该突变为国际上首次报道.
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