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[摘要] 目的 探讨甲基强的松龙在佐治合并细菌感染的难治性支原体肺炎中的疗效。 方法 选取合并细菌感染的难治性支原体肺炎病例60例，分为两组，对照组给予抗感染、对症支持治疗，实验组在常规治疗的基础上早期使用甲强龙。比较各组典型症状消失的时间、影像学改变及住院时间。 结果 在合并细菌感染的难治性支原体肺炎的治疗中，实验组患儿症状消失快，影像学表现改善明显，住院时间缩短。 结论 甲强龙在治疗难治性支原体肺炎中疗效确切，值得临床推广。
[关键词] 甲基强的松龙；佐治；难治性支原体肺炎；细菌感染
[中图分类号] R725.6 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）11-0109-03
[Abstract] Objective To explore the clinical effect of methylprednisolone on RMPP combined bacterial infection. Methods Sixty cases of children with ARMPP combined bacterial infection were selected and were divide into experimental group and the control group. The control group was given anti-infection treatment and support therapy，and the experimental group was given methylprednisolone early in addition. The duration of typical symptoms，the time of imageological change and the length of hospital stay were compared. Results The duration of typical symptoms of experimental group was significantly shorter than the control group，imaging findings improved significantly，and the average hospital day of experimental group was shorter than that of control group. Conclusion Methylprednisolone has remarkable curative effect on RMPP combined bacterial infection，it is worth to promote in the clinical practice.
[Key words] Methylprednisolone； Adjunctive therapy； RMPP； Bacterial infection
肺炎支原體是儿童社区获得性肺炎的重要病原之一，其发生率为小儿肺炎的10%～30%，秋末和冬初为支原体肺炎发病高峰，好发于学龄前及学龄期儿童。但是近年来报道发现，发病年龄有降低的趋势[1]，且重症支原体肺炎亦呈逐渐增多趋势[2]。大多数支原体肺炎经大环内酯类抗生素治疗有效，但是合并细菌感染的难治性支原体肺炎病情进展快，并发症多，控制难。本研究早期应用小剂量甲基强的松龙（以下简称，甲强龙）佐治合并细菌感染的难治性支原体肺炎，疗效显著，现报道如下。
1资料与方法
1.1 临床资料
选取2011年6月～2013年9月住院被诊断为合并细菌感染的难治性支原体肺炎患儿60例，其中男26例，女34例，年龄3～14岁。分为实验组30例，对照组30例，两组在发病年龄、性别、体重、热程、病程、肺外损害情况、CRP及血沉方面经统计学处理无显著性差异（P>0.05）。纳入标准：①所有患儿均发热超过7 d，CRP>40 mg/L，肺部影像学提示大片密度增高影；②肺炎支原体抗体滴度>1∶320和肺炎支原体DNA阳性，痰培养或血培养伴有细菌感染；③排除心、肝、肾等其他基础性疾病。④所有患儿之前均未应用糖皮质激素。
1.2 方法
两组综合治疗方法相同，阿奇霉素静脉滴注（10 mg/kg，Qd，共5 d），停药3 d，继续原剂量使用5 d，同时结合痰培养等相关检查选择其他相应的抗生素抗感染，辅以退热、止咳、化痰、雾化吸入及加强支持及对症治疗等同等基础治疗。合并肝功损伤者给予保肝治疗，出现心衰者给予纠正心衰等。所有患儿做卡介菌纯化蛋白衍生物5u实验均阴性，除外结核感染。实验组除给予上述治疗，早期加用甲强龙（比利时法玛丽亚，40 mg/mL，进口药品注册证号：H20130301）1 mg/（kg·次），Q12h，静滴治疗3～5 d后改为强的松口服，直至体温正常，咳嗽、喘憋症状缓解。实验组患儿无激素使用禁忌证，且甲强龙的应用方法及剂量均符合儿童安全用药说明。
1.3 观察指标及评价标准
比较两组发热、咳嗽、喘憋等典型症状消失的时间，治疗10 d时肺部影像学改变及住院时间。胸片检查肺部胸腔积液完全吸收、大片高密度影消失为显效，胸腔积液、高密度影减少为有效，无减少或游走为无效，总有效率为显效率与有效率之和。
1.4 统计学分析
所有数据应用SPSS 17.0统计学软件进行分析。计量资料用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
实验组典型症状，如发热、咳喘等消失时间较对照组明显缩短，且平均住院时间较对照组也明显缩短，差异有统计学意义（表1）。治疗1周时影像学检查有效率也明显增加，差异有统计学意义（表2）。实验组在应用甲强龙过程中监测血压、血糖及电解质均无异常波动，住院期间未发生二重感染，未出现鹅口疮等相关不良反应。 3 讨论
儿童难治性支原体肺炎目前尚无确切的定义，根据国内外资料，主要有以下几个诊断要点[3]：（1）症状重，除肺部感染重外，多还合并肺外多系统并发症；（2）治疗难，单纯大环内酯类抗生素治疗效果不佳；（3）病程长，可达3～4周。另外，RMPP的影像学改变比较明显，常表现为大病灶肺炎和单侧或双侧胸腔积液等。本研究患儿发病年龄平均（6.7±3.6）岁，免疫功能发育相对完善，感染MP后表现出持续高热等全身中毒症状重、剧烈咳嗽、短时间内肺内出现大片状影伴胸腔积液及肺不张，伴有肺外表现等异常的免疫反应。支原体肺炎的发病机制有三个方面[4-5]，一是肺炎支原体对肺部和支气管组织的直接损害，Kannan在支原体肺炎患者血清中发现了细胞毒素 MPN372，证实MP可产生细胞毒素；二是其激发的机体过强的免疫反应，有TNF-α、IL-4、IL-6 等多种细胞因子参与，这些因子可加重疾病的发展，引起机体的进一步损害；另外MP感染后机体产生高水平的IgE，介导I 型变态反应，导致气道高反应性[6]。难治性肺炎支原体肺炎发生的原因除以上机制外，还与以下因素有关[7-8]：（1）耐药，耐药的原因与支原体的基因突变、靶位改变和抗生素不合理应用有关；（2）合并感染，可能同时合并细菌和病毒感染，合并細菌感染以混合革兰阴性细菌多见；（3）机体的过度免疫反应：难治性肺炎支原体肺炎患儿外周血CD4 T 细胞明显降低，CD8 T细胞明显增高，直接或间接导致机体细胞及体液免疫功能紊乱，抗感染能力下降，一些条件致病菌乘虚而入[9]。（4）有研究证明，Semaphorins广泛表达于呼吸等系统中，内皮细胞表达的Semaphorin 7A不仅可促进缺氧诱导的中性粒细胞迁移，在肺纤维化中也起重要作用[10]。
对于重症肺炎支原体肺炎，除应用大环内醋类抗生素外，目前多建议早期应用激素和大剂量免疫球蛋白等免疫治疗[11]。但免疫球蛋白价格昂贵，存在血液传播疾病的可能，故临床应用受限。RMPP病情进展迅速、伴有全身炎症反应综合征，肺部阴影明显增大或虽然临床症状好转，但胸部阴影长期持续存在。当RMPP出现肺不张、 胸腔积液或有肺外并发症时，应用肾上腺糖皮质激素治疗为目前最好的对策。甲基强的松龙系中效糖皮质激素，除具有糖皮质激素的共性之外，还具有对受体亲和力高、抗炎作用快、在肺部分布率高、对肝功能无损伤、对垂体肾上腺轴抑制作用弱、无水钠潴留等特点[12]。小剂量、短期应用无明显不良反应。结合难治性肺炎支原体肺炎的发病机制，RMPP患儿血清中可溶性细胞间黏附分子（sICAM-1）较正常组明显增高，糖皮质激素药物能够抑制 sICAM-1 的表达，从而阻断相关的免疫学发病机制[13]；还可减少炎性渗出物的产生，促进肺实变的吸收，减少肺不张的发生，降低气道的高反应性[14]。RMPP患者大部分都存在体液免疫及细胞免疫的失调，机体体液的免疫功能受抑制，IgG 在支原体感染后2周才升高，糖皮质激素能迅速提高血液中 IgG水平，同时IL-2、IL-6、IL-8等细胞因子受转录因子NF-κB的调节，肾上腺糖皮质激素可抑制NF-κB活性，故能进一步增强机体的抗感染和免疫调节功能。研究发现对CRP明显升高者，糖皮质激素治疗效果好，可能与这部分患儿多合并细菌感染有关[15]。
此时正处于疾病急性期，感染中毒症状重，全身炎症反应重，此时静脉应用甲强龙能有效减轻体内炎症反应，减少肺内损害。治疗后炎性指标CRP、ESR较对照组均明显下降，经统计学处理差异有显著性。本研究结果提示对合并细菌感染的难治性支原体肺炎患儿使用甲强龙可明显缩短患儿发热时间，肺部炎性反应吸收明显好于对照组，且可缩短患儿住院时间，避免发生严重并发症。治疗过程中未发现激素不良反应。值得一提的是，在急性感染期致炎因子大量阻滞糖皮质激素受体，如果过早应用糖皮质激素，可抑制机体内源性糖皮质激素代偿性分泌增加，影响体内糖皮质激素在新的内环境平衡中发挥抗炎、抗毒、抗休克作用，反之致使机体免疫功能的紊乱，至于最合适的应用糖皮质激素的时机还有待进一步的研究。
综上，本研究结果甲基强的松龙佐治合并细菌感染的难治性支原体肺炎有一定的理论基础，显著改善重症肺炎支原体肺炎患儿临床症状，效果可靠，操作方法易掌握，在临床医生权衡利弊及告知家长的前提下值得临床推广。
[参考文献]
[1] Tamura A，Matsubara K，Tanaka T，et al. Methylprednisolone pulse therapy for refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia in children[J]. Infect，2008，57（3）：223-228.
[2] 王娟，张晗，刘春峰，等. 儿童重症肺炎支原体肺炎合并急性呼吸窘迫综合征三例[J]. 中国小儿急救，2011，18（5）：475-476.
[3] 刘金荣，彭芸，杨海明，等. 难治性肺炎支原体肺炎的表现特征和判断指标探讨[J]. 中华儿科杂志，2012，50（12）：915-918.
[4] 俞珍惜，刘秀云，江载芳，等. 儿童重症肺炎支原体肺炎急性期的相关因素分析[J]. 实用儿科临床杂志，2011，26（4）：246-249.
[5] 辛德莉，马红秋. 难治性肺炎支原体肺炎的发病机制[J].实用儿科临床杂志，2012，27（4）：233-234.
[6] Lung DC，Chan YH，Kwong L，et al. Severe community-acquired pneumonia caused by macrolide-resistant mycoplasma pneumoniae in a 6-year-old boy[J]. Hong Kong Med J，2011，17（5）：407-409.
[7] 辛德莉，侯安存，魏田力，等. 肺炎支原体对大环内酯类药物的耐药分析[J]. 中华儿科杂志，2005，43（3）：212.
[8] 陈志敏. 难治性肺炎支原体肺炎的诊断与药物治疗进展[J]. 实用儿科临床杂志，2012，27（4）：235-237.
[9] Lee KY. Pediatric respiratory infections by Mycoplasma pneumoniae[J]. Expert Rev Anti Infect Ther，2008，6（4）：509-521.
[10] 杨光路. Sema3F导致大鼠海马神经元轴突生长锥塌陷的分子机制研究[D]. 中国医科大学，2010.
[11] 冯金燕，钱利文. 阿奇霉素、甲基泼尼松龙、人血丙种球蛋白治疗难治性支原体肺炎疗效观察[J]. 中国现代医生，2011，49（24）：68-69，80.
[12] 丁圣刚，王建，王亚亭，等. 糖皮质激素在治疗儿童重症肺炎支原体肺炎（MPP）中的价值[J]. 复旦学报（医学版），2012，39（2）：180-183.
[13] 张俊. 甲强龙佐治小儿支原体肺炎肺部影像学改变的观察[J]. 吉林医学，2013， 34（28）：5846-5847.
[14] 陈玲玲，成云改，陈志敏，等. 肺炎支原体肺炎患儿混合感染的研究[J]. 中华儿科杂志，2012，50（3）：211-215.
[15] 刘明伟. 62例小儿重症支原体肺炎高危因素分析[J]. 临床肺科杂志，2013，18 （6）：1022-1023.
（收稿日期：2014-11-26）
[关键词] 甲基强的松龙；佐治；难治性支原体肺炎；细菌感染
[中图分类号] R725.6 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）11-0109-03
[Abstract] Objective To explore the clinical effect of methylprednisolone on RMPP combined bacterial infection. Methods Sixty cases of children with ARMPP combined bacterial infection were selected and were divide into experimental group and the control group. The control group was given anti-infection treatment and support therapy，and the experimental group was given methylprednisolone early in addition. The duration of typical symptoms，the time of imageological change and the length of hospital stay were compared. Results The duration of typical symptoms of experimental group was significantly shorter than the control group，imaging findings improved significantly，and the average hospital day of experimental group was shorter than that of control group. Conclusion Methylprednisolone has remarkable curative effect on RMPP combined bacterial infection，it is worth to promote in the clinical practice.
[Key words] Methylprednisolone； Adjunctive therapy； RMPP； Bacterial infection
肺炎支原體是儿童社区获得性肺炎的重要病原之一，其发生率为小儿肺炎的10%～30%，秋末和冬初为支原体肺炎发病高峰，好发于学龄前及学龄期儿童。但是近年来报道发现，发病年龄有降低的趋势[1]，且重症支原体肺炎亦呈逐渐增多趋势[2]。大多数支原体肺炎经大环内酯类抗生素治疗有效，但是合并细菌感染的难治性支原体肺炎病情进展快，并发症多，控制难。本研究早期应用小剂量甲基强的松龙（以下简称，甲强龙）佐治合并细菌感染的难治性支原体肺炎，疗效显著，现报道如下。
1资料与方法
1.1 临床资料
选取2011年6月～2013年9月住院被诊断为合并细菌感染的难治性支原体肺炎患儿60例，其中男26例，女34例，年龄3～14岁。分为实验组30例，对照组30例，两组在发病年龄、性别、体重、热程、病程、肺外损害情况、CRP及血沉方面经统计学处理无显著性差异（P>0.05）。纳入标准：①所有患儿均发热超过7 d，CRP>40 mg/L，肺部影像学提示大片密度增高影；②肺炎支原体抗体滴度>1∶320和肺炎支原体DNA阳性，痰培养或血培养伴有细菌感染；③排除心、肝、肾等其他基础性疾病。④所有患儿之前均未应用糖皮质激素。
1.2 方法
两组综合治疗方法相同，阿奇霉素静脉滴注（10 mg/kg，Qd，共5 d），停药3 d，继续原剂量使用5 d，同时结合痰培养等相关检查选择其他相应的抗生素抗感染，辅以退热、止咳、化痰、雾化吸入及加强支持及对症治疗等同等基础治疗。合并肝功损伤者给予保肝治疗，出现心衰者给予纠正心衰等。所有患儿做卡介菌纯化蛋白衍生物5u实验均阴性，除外结核感染。实验组除给予上述治疗，早期加用甲强龙（比利时法玛丽亚，40 mg/mL，进口药品注册证号：H20130301）1 mg/（kg·次），Q12h，静滴治疗3～5 d后改为强的松口服，直至体温正常，咳嗽、喘憋症状缓解。实验组患儿无激素使用禁忌证，且甲强龙的应用方法及剂量均符合儿童安全用药说明。
1.3 观察指标及评价标准
比较两组发热、咳嗽、喘憋等典型症状消失的时间，治疗10 d时肺部影像学改变及住院时间。胸片检查肺部胸腔积液完全吸收、大片高密度影消失为显效，胸腔积液、高密度影减少为有效，无减少或游走为无效，总有效率为显效率与有效率之和。
1.4 统计学分析
所有数据应用SPSS 17.0统计学软件进行分析。计量资料用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
实验组典型症状，如发热、咳喘等消失时间较对照组明显缩短，且平均住院时间较对照组也明显缩短，差异有统计学意义（表1）。治疗1周时影像学检查有效率也明显增加，差异有统计学意义（表2）。实验组在应用甲强龙过程中监测血压、血糖及电解质均无异常波动，住院期间未发生二重感染，未出现鹅口疮等相关不良反应。 3 讨论
儿童难治性支原体肺炎目前尚无确切的定义，根据国内外资料，主要有以下几个诊断要点[3]：（1）症状重，除肺部感染重外，多还合并肺外多系统并发症；（2）治疗难，单纯大环内酯类抗生素治疗效果不佳；（3）病程长，可达3～4周。另外，RMPP的影像学改变比较明显，常表现为大病灶肺炎和单侧或双侧胸腔积液等。本研究患儿发病年龄平均（6.7±3.6）岁，免疫功能发育相对完善，感染MP后表现出持续高热等全身中毒症状重、剧烈咳嗽、短时间内肺内出现大片状影伴胸腔积液及肺不张，伴有肺外表现等异常的免疫反应。支原体肺炎的发病机制有三个方面[4-5]，一是肺炎支原体对肺部和支气管组织的直接损害，Kannan在支原体肺炎患者血清中发现了细胞毒素 MPN372，证实MP可产生细胞毒素；二是其激发的机体过强的免疫反应，有TNF-α、IL-4、IL-6 等多种细胞因子参与，这些因子可加重疾病的发展，引起机体的进一步损害；另外MP感染后机体产生高水平的IgE，介导I 型变态反应，导致气道高反应性[6]。难治性肺炎支原体肺炎发生的原因除以上机制外，还与以下因素有关[7-8]：（1）耐药，耐药的原因与支原体的基因突变、靶位改变和抗生素不合理应用有关；（2）合并感染，可能同时合并细菌和病毒感染，合并細菌感染以混合革兰阴性细菌多见；（3）机体的过度免疫反应：难治性肺炎支原体肺炎患儿外周血CD4 T 细胞明显降低，CD8 T细胞明显增高，直接或间接导致机体细胞及体液免疫功能紊乱，抗感染能力下降，一些条件致病菌乘虚而入[9]。（4）有研究证明，Semaphorins广泛表达于呼吸等系统中，内皮细胞表达的Semaphorin 7A不仅可促进缺氧诱导的中性粒细胞迁移，在肺纤维化中也起重要作用[10]。
对于重症肺炎支原体肺炎，除应用大环内醋类抗生素外，目前多建议早期应用激素和大剂量免疫球蛋白等免疫治疗[11]。但免疫球蛋白价格昂贵，存在血液传播疾病的可能，故临床应用受限。RMPP病情进展迅速、伴有全身炎症反应综合征，肺部阴影明显增大或虽然临床症状好转，但胸部阴影长期持续存在。当RMPP出现肺不张、 胸腔积液或有肺外并发症时，应用肾上腺糖皮质激素治疗为目前最好的对策。甲基强的松龙系中效糖皮质激素，除具有糖皮质激素的共性之外，还具有对受体亲和力高、抗炎作用快、在肺部分布率高、对肝功能无损伤、对垂体肾上腺轴抑制作用弱、无水钠潴留等特点[12]。小剂量、短期应用无明显不良反应。结合难治性肺炎支原体肺炎的发病机制，RMPP患儿血清中可溶性细胞间黏附分子（sICAM-1）较正常组明显增高，糖皮质激素药物能够抑制 sICAM-1 的表达，从而阻断相关的免疫学发病机制[13]；还可减少炎性渗出物的产生，促进肺实变的吸收，减少肺不张的发生，降低气道的高反应性[14]。RMPP患者大部分都存在体液免疫及细胞免疫的失调，机体体液的免疫功能受抑制，IgG 在支原体感染后2周才升高，糖皮质激素能迅速提高血液中 IgG水平，同时IL-2、IL-6、IL-8等细胞因子受转录因子NF-κB的调节，肾上腺糖皮质激素可抑制NF-κB活性，故能进一步增强机体的抗感染和免疫调节功能。研究发现对CRP明显升高者，糖皮质激素治疗效果好，可能与这部分患儿多合并细菌感染有关[15]。
此时正处于疾病急性期，感染中毒症状重，全身炎症反应重，此时静脉应用甲强龙能有效减轻体内炎症反应，减少肺内损害。治疗后炎性指标CRP、ESR较对照组均明显下降，经统计学处理差异有显著性。本研究结果提示对合并细菌感染的难治性支原体肺炎患儿使用甲强龙可明显缩短患儿发热时间，肺部炎性反应吸收明显好于对照组，且可缩短患儿住院时间，避免发生严重并发症。治疗过程中未发现激素不良反应。值得一提的是，在急性感染期致炎因子大量阻滞糖皮质激素受体，如果过早应用糖皮质激素，可抑制机体内源性糖皮质激素代偿性分泌增加，影响体内糖皮质激素在新的内环境平衡中发挥抗炎、抗毒、抗休克作用，反之致使机体免疫功能的紊乱，至于最合适的应用糖皮质激素的时机还有待进一步的研究。
综上，本研究结果甲基强的松龙佐治合并细菌感染的难治性支原体肺炎有一定的理论基础，显著改善重症肺炎支原体肺炎患儿临床症状，效果可靠，操作方法易掌握，在临床医生权衡利弊及告知家长的前提下值得临床推广。
[参考文献]
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[5] 辛德莉，马红秋. 难治性肺炎支原体肺炎的发病机制[J].实用儿科临床杂志，2012，27（4）：233-234.
[6] Lung DC，Chan YH，Kwong L，et al. Severe community-acquired pneumonia caused by macrolide-resistant mycoplasma pneumoniae in a 6-year-old boy[J]. Hong Kong Med J，2011，17（5）：407-409.
[7] 辛德莉，侯安存，魏田力，等. 肺炎支原体对大环内酯类药物的耐药分析[J]. 中华儿科杂志，2005，43（3）：212.
[8] 陈志敏. 难治性肺炎支原体肺炎的诊断与药物治疗进展[J]. 实用儿科临床杂志，2012，27（4）：235-237.
[9] Lee KY. Pediatric respiratory infections by Mycoplasma pneumoniae[J]. Expert Rev Anti Infect Ther，2008，6（4）：509-521.
[10] 杨光路. Sema3F导致大鼠海马神经元轴突生长锥塌陷的分子机制研究[D]. 中国医科大学，2010.
[11] 冯金燕，钱利文. 阿奇霉素、甲基泼尼松龙、人血丙种球蛋白治疗难治性支原体肺炎疗效观察[J]. 中国现代医生，2011，49（24）：68-69，80.
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[15] 刘明伟. 62例小儿重症支原体肺炎高危因素分析[J]. 临床肺科杂志，2013，18 （6）：1022-1023.
（收稿日期：2014-11-26）