关键词：特发性性腺功能减退症;基因型-表型;促性腺激素释放激素;基因突变
特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（Idiopathic hypogonadotropic hypogonadism， IHH）是一种罕见的遗传性疾病，由GnRH分泌不足或垂体促性腺激素长期抑制下丘脑-垂体-性腺轴（hypothalamic-pituitary-gonadal， HPG）引起[1]。 IHH与HPG轴的活性水平密切相关。HPG轴活性的逐渐增加与第二性征的产生和生殖系统的成熟有关。当青春期不启动，器官及第二性征不发育，生长发育迟缓，即性腺功能减退[2]。一般来说，这主要是由于下丘脑产生或释放GnRH的缺陷或垂体GnRH受体功能的缺陷所致。如果这种发育不足是由于解剖或功能缺陷，导致GnRH和/或促性腺激素释放减少，这种情况被称为IHH[3]。根据世界卫生组织（WHO），患有这种疾病的患者被归类为I组无排卵障碍。与之区分的性早熟（Precocious puberty， PP）是一种多因素疾病，主要由下丘脑GnRH分泌失调或外周组织中性激素的GnRH非依赖性分泌引起[4]。
一、IHH的临床特点
IHH的特点是下丘脑或垂体功能障碍，血清促性腺激素水平低/抑制。男性患者通常生下来就有小阴茎和隐睾，表现为青春期延迟或睾丸功能不全下降，临床表现为下丘脑GnRH分泌不足或功能失调是IHH和KS的基本内分泌异常，其次是垂体促性腺激素分泌受损，导致黄体生成素（Luteinizing hormone ，LH）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone， FSH）和睾酮（testosterone， T）缺乏，精子减少/无精子症和/或睾丸缩小[5， 6]。患此病的女性通常表现为原发性闭经，而没有完全发展出第二性征，例如很少或没有乳房发育[7]。IHH包括伴有嗅觉缺陷的IHH称为kallman综合征（Kallman syndrome， KS），和正常嗅觉的IHH（normosmic IHH， nIHH）。KS是IHH特有的疾病表型，发病率男性通常高于女性（分别约为1/8000和1/40000）[8]，其典型临床表现除了第二性征发育不良、性功能障碍以及阴茎和睾丸发育不良外，近84.62%的KS患者存在嗅球（olfactory bulb， OB）/沟缺损或发育不良[9， 10]，这是因为周围嗅觉系统的早期发育破坏了GnRH细胞胚胎从嗅觉上皮向大脑的迁移，磁共振成像（Magnetic resonance imaging， MRI）是评估嗅道和嗅沟的首选方法;nIHH是由先天性GnRH分泌障碍所导致[11]。
二、基因测序技术在IHH诊断中的应用
遗传性疾病可以是单基因或多基因疾病。在一种单一基因疾病中，单一基因突变会导致疾病。在多基因疾病中，两个或多个基因突变与环境因素之间的相互作用增加了疾病的风险。人类基因组中可能发生非常大的核苷酸变异，这些变异可能是中性的，或者定义疾病的特征或与疾病有关。单基因疾病的基因序列解释是一门具有挑战性和不精确性的科学。美国医学遗传学和基因组学学院已经制定了基因突变的指导方针。基因变异可以是“致病性”、“可能致病性”、“不确定意义”、“可能良性”和“良性”的。
IHH是一种遗传异质性疾病。下一代测序（Next-generation sequencing， NGS）、全外显子组测序（whole-exome sequencing， WES）和全基因组测序（whole-genome sequencing， WGS） WGS）已被广泛应用于研究和临床实验室，以揭示许多疾病未知的遗传基础。NGS已广泛应用于疾病监测和检测，基因数据库的标准化和扩展将有助于通过在IHH患者中发现新的突变来改善HH的诊断和治疗。然而，由于基因组的大小，存在大量可能的核苷酸排列，这使得未知意义的变异在可预见的未来成为一个持续的问题，一些研究小组正在开发多种突变效应的测试，以测量疾病相关基因座中所有可能的突变对各种分子和细胞表型的功能效应。由此产生的大量功能数据可以与机器学习数据和临床知识相结合，以开发“查找表”进行准确的致病性预测。鉴于导致IHH的基因突变越来越多，大规模平行测序技术由于能同时对多个基因进行检测，已成为一种很好的分子诊断方法。NGS技术的最新发展使多个基因的并行测序成为可能，改变了基因研究评估基因异质性疾病的方式。NGS已广泛应用于疾病监测和检测，基因数据库的标准化和扩展将有助于通過在IHH患者中发现新的突变来改善HH的诊断和治疗。然而，由于基因组的大小，存在大量可能的核苷酸排列，这使得未知意义的变异在可预见的未来成为一个持续的问题[12]。尽管在IHH中已有超过50个单基因突变被描述，但这些仍然不能解释所有家族中是否存在其他突变位点，所以基于此点国外利用69个已知的人类IgD基因设计了一个诊断高IgD综合征的靶基因面板。总检出率为37%。该方法能快速、经济、全面地筛选KS和nIHH患者的基因[13]。另外，靶向测序技术在检测已知致病基因的已知疾病候选基因突变方面具有效率、成本和临床应用等方面的优势。IHH的遗传模式是复杂的，这可能是由于多方面的遗传学、可变的遗传模式、不完全外显率，IHH的可变表达能力和寡聚特性进一步使检测到的遗传变异的解释复杂化，因此，基于NGS分析和结果解释的基因诊断只在21%的受试病例中得到了明确鉴定（8/38）[14]。然而，在一些与先天性IHH相关的疾病中，也应考虑基因检测，以告知患者其后代患HH的风险[15]。 三、遗传特性和变异
IHH是一种以促性腺激素释放激素缺乏为特征的异质性疾病，它的遗传学涉及许多基因，迄今为止，已有50多个基因的失活变异体在IHH中被鉴定出来，然而，IHH患者的基因诊断率不到50%[16]。IHH的遗传特性为散发型和遗传型，表现出不同的遗传模式，包括由Xp22.31上的KAl1基因突变和Xp21.2上的NR0B1/DAX1基因突变引起的X连锁型、常染色体显性（autosomal-dominant， AD）型、隐性单基因或双基因/多基因型。常见的常染色体显性遗传基因包括FGFR1、FGF8、CHD7、SOX10和WDR11等，常染色体隐性遗传基因包括PROK2、PROKR2、GNRHR、GNRH1、KISS1R、KISS1R、IGSF10、PLXNA1、CCDC141、SEMA3E、TACR3和TAC3等[17]。
KS和nIHH具有不同的遗传结构，被认为有不同的临床病因。KS主要由GnRH神经元迁移缺陷影响了嗅觉轴突和OB发育，从而导致嗅觉缺失或嗅觉减退，通常也会影响神经内分泌GnRH细胞在胚胎期从鼻子向大脑的迁移[9]，一般来说神经发育基因与KS有关，如FGFR1、PROKR2/PROK2、CHD7、PLXNA1、NELF（NSMF）、AXL、WDR11、FGF8、HESX1、HS6ST1等[18]。而nIHH主要由GnRH神经内分泌缺陷引起，通常是干扰GnRH正常分泌的神经内分泌生理的基因，如KAL-1、FGFR1、FGF8、PROKR2、PROK2、CHD7、NELF、WDR11、HS6ST1、KISS1R、KISS1、TAC3、TACR3、LEPR、LEP、PCSK1、GNRHR、GNRH1、SEMA3A和NDN7等[10， 19]。近年来每年发现1-2种IHH新致病基因。虽有研究提示，FGFR1突变被鉴定为以前脑无裂为特征，外展指手、脚或两者深裂，手指或脚趾缺失，其余手指部分融合。颅缝骨裂、心脏缺损、脊椎骨（椎骨）异常和生殖器异常，一些受影响的个体有独特的面部特征，包括眼睛间距大（高度近视）或间距小（高度近视），耳朵异常小或形状异常，以及唇裂或左腭裂等;CHD7可引起临床表现为结肠、心脏缺损、后鼻孔闭锁（也称为后鼻孔闭锁）、生长发育受限、生殖器异常和耳朵异常的CHARGE综合征;SOX10突变伴随着IHH的听力问题，主要临床表现为周围性脱髓鞘神经病变、中枢性髓鞘发育不良、感音神经性听力损失、色素异常和先天性巨结肠病，具有神经系统特征，包括：新生儿张力低下、智力缺陷（严重程度不同）、眼球震颤、进行性痉挛，共济失调与癫痫;在这些患者中可以使用MRI来检测大脑异常、耳蜗神经缺损、畸形和内耳畸形[2]。但基因突变和临床特点之间并非简单的对应关系，有不同遗传模式的遗传性病变，如DAX1基因突变有较高的胚胎致死率，临床上表现为进食困难，体重减轻，呕吐，脱水，甚至休克;LEPR/LEP突变常伴随着肥胖症的发生;甚至低频突变基因FMR1常伴随着智力迟钝，可能有轻度至中度智力残疾，焦虑和多动行为，如坐立不安或冲动行为。鉴于此，鼓励有条件的医疗中心或多中心协助开展对IHH患者进行致病基因筛查，以便积累更多临床经验，提高和加深对此类疾病的认识，但基因筛查不建议作为IHH常规检查。检测使临床医生有机会向患者咨询其后代HH的风险，并使临床医生能够使用非整倍体（PGT-A）植入前基因检测筛查未受影响的胚胎。
四、总结
目前，越来越多的基因突变被发现与IHH有关。然而，我们对临床表现与遗传异常之间的关系知之甚少，对分子缺陷的进一步了解将为这些患者提供机会进行干预以恢复生殖功能，尽管自发的早孕中断可能经常发生，准确、早期诊断HH可预防负性身心后遗症，维持正常峰值骨量，恢复患者生育能力。总之，针对KS的分子遗传学诊断具有挑战性;因此，在这一过程中，即使是细微的表型线索也可能具有重要价值，所以在NGS不断发展下，可通过基因检测对遗传性疾病及时进行筛查，排除一些致病基因对胚胎产生的影响。
参考文献：
[1]牛奔， 张馨子， 周文林， 等. 特發性低促性腺激素性性腺功能减退症不同治疗方案的研究进展 [J]. 中国男科学杂志， 2021， 35（02）： 73-78.
[2] 王宇， 闫娜娜， 何薇， 等. 特发性促性腺激素减低性性腺功能减退症诊治进展 [J]. 中华实用诊断与治疗杂志， 2014， 28（02）： 110-112.
[3] Tommiska J.， Kansakoski J.， Christiansen P.， et al. Genetics of congenital hypogonadotropic hypogonadism in Denmark [J]. Eur J Med Genet， 2014， 57（7）： 345-348.
[4] Shima H.， Yatsuga S.， Nakamura A.， et al. NR0B1 Frameshift Mutation in a Boy with Idiopathic Central Precocious Puberty [J]. Sex Dev， 2016， 10（4）： 205-209.
[5] 黄永祥， 黄丽娜. 促性腺激素释放激素泵治疗成年男性特发性低促性腺激素性性腺功能减退症的临床效果与安全性探讨 [J]. 中医临床研究， 2019， 11（33）： 47-48.
[6] 蒋毅弘. 下丘脑性性腺功能减退症的临床研究 [D].上海交通大学， 2014.
[7] 唐瑞怡， 马淼， 陈蓉. 女性特发性低促性腺激素性性腺功能减退症诊疗新进展 [J]. 现代妇产科进展， 2018， 27（12）： 942-944.
[8] 段梦婷. Kallmann综合征研究进展 [J]. 国际儿科学杂志， 2020， 47（10）： 713-717.
[9] 熊英， 徐克惠. 特发性低促性腺激素性性腺功能减退症的诊治 [J]. 实用妇产科杂志， 2017， 33（08）： 561-563.
[10] 杨罗， 陈恒珊， 屈锐， 等. 男性特发性低促性腺激素性性腺功能减退症的诊治 [J]. 中华男科学杂志， 2018， 24（08）： 744-747.
[11] Wen J.， Pan L.， Xu X.， et al. Clinical data and genetic mutation in Kallmann syndrome with CHARGE syndrome： Case report and pedigree analysis [J]. Medicine （Baltimore）， 2018， 97（27）： e11284.
[12] Fiorio P.， Rosaia De Santis L.， Cuoco C.， et al. Hypogonadotropic hypogonadism in a trisomy X carrier： phenotype description and genotype correlation [J]. Gynecol Endocrinol， 2016， 32（1）： 14-17.
[13] 夏欣一， 余毛毛， 商学军， 等. 特发性低促性腺激素性性腺功能减退的基因诊断研究; proceedings of the 2017中国长三角遗传学大会， 中国上海， F， 2017 [C].
[14] Butz H.， Nyiro G.， Kurucz P. A.， et al. Molecular genetic diagnostics of hypogonadotropic hypogonadism： from panel design towards result interpretation in clinical practice [J]. Hum Genet， 2020，
[15] Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Electronic Address Asrm Asrm Org. Management of nonobstructive azoospermia： a committee opinion [J]. Fertil Steril， 2018， 110（7）： 1239-1245.
[16] Ak Topalo?lu. Update on the Genetics of Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism [J]. Journal Of Clinical Research In Pediatric Endocrinology， 2017， 9（null）： 113-122.
[17] 陳昉. 特发性低促性腺激素性性腺功能减退症的临床分析 [D]. 天津医科大学， 2019.
[18] Mi Stamou， Na Georgopoulos. Kallmann syndrome： phenotype and genotype of hypogonadotropic hypogonadism [J]. Metabolism： clinical and experimental， 2018， 86（undefined）： 124-134.
[19] 秦淼， 巩纯秀， 齐展， 等. 特发性低促性腺激素性性腺功能减退症临床特点及与基因突变分析 [J]. 中华儿科杂志， 2014， 52（12）： 942-947.
作者简介：汪玉（1996— ），女，汉族，云南昭通人，昆明理工大学硕士，主要研究女性生殖发育，女性卵巢功能的异常和男性生殖异常等。