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摘要：目的 观察水蛭颗粒对高血压合并2型糖尿病患者血小板聚集功能影响，为临床治疗提供依据。方法 按照就诊顺序及病史选取50例单纯高血压患者为A组，50例高血压合并2型糖尿病患者为B组，均已常规服用阿司匹林（100 mg，1次/d）>2周，入选后在常规口服阿司匹林（100 mg，1次/d）基础上加用水蛭颗粒1.5 g冲服，早晚各1次，连服2周。于治疗前后测定血小板聚集率（PAG）。结果 水蛭颗粒治疗2周后，花生四烯酸、二磷酸腺苷诱导的PAG均明显低于治疗前（P<0.05）。组间比较，治疗前A组较B组PAG低，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后2组PAG差异无统计学意义（P>0.05）。结论 水蛭颗粒与阿司匹林联用能显著降低高血压合并2型糖尿病患者PAG水平，优于单独应用阿司匹林。
关键词：水蛭颗粒；阿司匹林；阿司匹林抵抗；高血压；高血压合并2型糖尿病；血小板聚集率
高血压和糖代谢异常是我国脑卒中和冠状动脉性心脏病（冠心病）发病及死亡的二大主要危险因素，所以，高血压合并2型糖尿病患者则属于高危人群中的高危，常需服用阿司匹林进行一级或二级预防[1-2]，并定期检测血小板聚集率及凝血功能。由于阿司匹林的抗血小板聚集在患者群中的反应并不一致，口服常规剂量阿司匹林的患者中，仍有相当数量患者发生血栓
基金项目：安徽省科技攻关项目（12010402116）
通讯作者：唐海沁，E-mail：tanghq898@sina.com
栓塞事件。针对这种现象，近年来有学者提出“阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR）”概念。而解决这一现象目前最常用的方法即合用或替代的抗血小板制聚集剂，但价格昂贵，同时出血风险大大增加。本研究通过观察水蛭颗粒联合阿司匹林对高血压合并2型糖尿病患者血小板聚集率的影响，为抗血小板聚集治疗提供新的选择。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2012年8-12月就诊于安徽省中医院老年心内科就诊的高血压患者、高血压合并2型糖尿病患者，共100例，平均年龄（69±4.0）岁；病程5～20年，平均13年。按照就诊顺序及病史将患者分为2组，每组50例。50例单纯高血压患者为A组，50例高血压合并2型糖尿病患者为B组。2组性别、年龄、吸烟史及冠心病、慢性心衰、血脂异常、脑梗死等发病情况比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
1.2 诊断标准
依据《内科学》标准[3]。高血压诊断符合世界卫生组织诊断标准。1级高血压：收缩压（SBP）140～159 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒张压（DBP）90～99 mm Hg；2级高血压：SBP 160～179 mm Hg和/或DBP 100～109 mm Hg；3级高血压：SBP≥180 mm Hg和/或DBP≥110 mm Hg。2型糖尿病诊断符合2010年美国糖尿病协会（ADA）糖尿病诊断标准，符合下列任一项：①糖化血红蛋白（HbA1c）≥6.5%；②空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L，空腹定义为至少8 h内无热量摄入；③口服糖耐量试验时餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L；④在伴有典型的高血糖或高血糖危象症状的患者，随机血糖≥11.1 mmol/L。在无明确高血糖时，应通过重复检测来证实前3项。
1.3 纳入标准
符合上述西医诊断标准，55～80岁，男女均可；常规服用阿司匹林（德国拜耳公司，商品名：拜阿斯匹灵，规格：100 mg×30片）100 mg，1次/d，时间>2周；自愿参加本研究，依从性好，并签署知情同意书。
1.4 排除标准
①继发性高血压；②应用氯吡格雷、噻氯匹定、非甾体抗炎药、华法林或肝素等可能影响血小板功能的药物；③家族或个人出血疾病史；④血小板计数<100×109/L或>450×109/L，血红蛋白<90 g/L；⑤骨髓异常增生综合征；⑥既往曾行脾切除或外科分流，2周内接受过外科大手术；⑦存在抗凝治疗的禁忌症（抗凝禁忌症）；⑧肝癌或其他疾病减少预期寿命，未控制的感染或败血症，心、肺、肾等其他脏器严重疾病；⑨正参加其他临床试验的患者；⑩研究人员认为其他原因不适合临床试验者。
1.5 治疗方法
入选后在常规阿司匹林（100 mg，1次/d）口服基础上，2组均加用水蛭颗粒（广东一方制药有限公司生产，批号1206170，每袋1.5 g，相当于3 g饮片）1袋，冲服，早晚各1次，连服2周。
1.6 观察指标与方法
分别在水蛭颗粒治疗前及治疗2周后清晨空腹采肘静脉血2.7 mL，采用3.18%柠檬酸钠按1∶9抗凝，分别以0.5 mmol/L二磷酸腺苷（ADP）和0.5 mmol/L花生四烯酸（AA）为诱导剂，采用比浊法，用普利生血液凝聚仪测定血小板聚集率（PAG），ADP试剂购自北京中勤世帝有限公司，AA试剂购自海伦娜有限公司。AR标准[4]：用10 mmol/L ADP诱导的血小板平均聚集率≥70%和用0.5 mmol/L AA诱导的血小板平均聚集率≥20%。仅符合其中1项为阿司匹林半抵抗（ASR），2项均不符合者为阿司匹林敏感（AS）。以上操作在采血后2 h内完成。
1.7 不良反应观察
检测血、尿常规，凝血全套及肝、肾功能指标；记录受试者的不良反应、研究期间新发生的疾病或原有疾病是否加重；判定导致不良反应的原因是否与试验药物有关；对于严重不良反应，无论是否与试验有关，应立即终止试验，并向有关部门汇报。
1.8 统计学方法
应用SPSS13.0统计软件进行统计分析。连续变量采用—x±s表示，组间比较用成组设计方差分析；分类变量以百分率表示，组间比较用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。 2 结果
2.1 水蛭颗粒对血小板聚集率的影响
2组患者治疗后2周，AA、ADP诱导的PAG均明显低于治疗前（P<0.05）。2组间比较，治疗前A组较B组PAG低，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后2组PAG差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。
表1 2组高血压及其合并2型糖尿病患者治疗前后ADP、AA诱导的
PAG比较（—x±s，%）
组别 项目 例数 ADP AA
A组 治疗前 50 59.65±10.80 15.01±5.47
治疗后 50 49.45± 8.41* 10.57±4.94*
差值 10.20± 9.47 4.44±5.52
B组 治疗前 50 65.72± 9.14# 19.95±7.41#
治疗后 50 51.35± 4.48* 14.46±5.45*
差值 14.37± 6.14 5.49±5.41
注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与A组比较，#P<0.05
2.2 水蛭颗粒治疗前阿司匹林抵抗情况
A组AR、ASR和AS患者之间性别、年龄、吸烟及冠心病、慢性心衰、血脂异常、脑梗死情况差异无统计学意义（P>0.05），AR发生率为2%（1例），ASR发生率为6%（3例），AR+ASR发生率为8%。B组AR、ASR和AS患者之间性别、年龄、吸烟及冠心病、慢性心衰、血脂异常、脑梗死情况差异无统计学意义（P>0.05），AR发生率为16%（8例），ASR发生率为18%（9例），AR+ASR发生率为34%。见表2。
表2 2组高血压及其合并2型糖尿病患者治疗前AR情况（例）
组别 项目 例数 性别
（女/男） 吸烟 血脂
异常 脑梗
死 慢性
心衰 稳定性
心绞痛 陈旧性
心肌梗死
A组 AS 46 22/24 32 31 36 9 10 0
ASR 3 1/2 2 3 3 1 1 1
AR 1 0/1 1 1 1 0 1 0
B组 AS 33 16/17 17 25 31 9 10 0
ASR 9# 5/4 8 7 6 2 3 1
AR 8# 4/4 7 8 8 2 3 1
注：与A组比较，#P<0.05
2.3 2组治疗前后阿司匹林抵抗情况
水蛭颗粒治疗前，AR+ASR总数A组和B组分别为4、17例；水蛭颗粒治疗2周后，AR+ASR总数A组和B组分别为3、12例，均有下降趋势。见表3。
表3 2组高血压及其合并2型糖尿病患者治疗前后AR比较（例）
组别 时间 例数 AR ASR
A组 治疗前 50 1 3
治疗后 50 1 2
B组 治疗前 50 8 9
治疗后 50 6 6
2.4 不良反应
A组和B组分别有2例和1例出现恶心、胃灼热、反酸，经对症处理后消失，未退出试验。
3 讨论
阿司匹林作用机制为不可逆地使血小板环氧酶（COX）乙酰化，使AA的代谢产物血栓素A2（TXA2）和前列腺素H2的生成减少，进而阻断血小板聚集[5]。大量循证医学证据表明，心脑血管疾病高危患者应用阿司匹林可使心脑血管事件如心肌梗死、脑卒中减少25%[6]。但国内外学者先后在冠心病、高血压、2型糖尿病、脑梗死患者中观察到AR现象。由于所用的检测方法不同，AR发生率差别很大，文献报道为5%～60%[7-9]。有研究表明，高血压患者AR发生率为17.04%，ASR发生率为18.18%，AR+ASR发生率为35.22%[10]。2型糖尿病患者AR的发生率为5.8%，ASR的发生率为30.8%，总发生率为36.6%[11]。高血压合并2型糖尿病人群中AR现象鲜有报道。本研究检出的高血压患者AR发生率低于其他研究结果，可能与所入选患者病情较稳定、依从性好，正规服药有关。而高血压合并2型糖尿病AR发生率较高血压患者AR发生率高，较其他研究2型糖尿病AR发生率亦高。糖尿病患者血小板过度活化参与AR发生，是2型糖尿病患者AR原因之一。Cezary等[12]研究发现，高糖导致的血小板膜蛋白的糖基化能竞争性抑制阿司匹林对膜蛋白的乙酰化，从而削弱了阿司匹林抑制血小板功能的作用，这可能是2型糖尿病患者除血小板过度活化之外发生AR的另一个机制。
AR会增加心脑血管事件的发生，已成为心血管事件的独立预测因素[13-15]，但这一结果并不表明要限制阿司匹林的应用，阿司匹林仍然是目前预防粥样血栓性疾病应用最广泛的药物。由于血栓形成途径复杂，单靠阿司匹林一种药物预防所有与血栓形成相关的心脑血管疾病显然不能实现。故寻找合用的抗血小板制聚集剂，解决或改善AR已成为目前全世界研究的热点。目前解决这一现象的方法有：①规范阿司匹林应用剂量，选择合适的剂量。对假性AR或小剂量阿司匹林不敏感者，通过增加阿司匹林剂量可以改善AR，但加大剂量消化道不良反应及出血风险也随之增加。②通过健康教育提高长期治疗的依从性。③合用或替代的抗血小板制聚集剂。血小板ADP受体拮抗剂氯吡格雷是一个合理的选择。但其价格昂贵，使很多患者不能常规服用，且已发现氯吡格雷抵抗，使该药效价比降低，同时出血风险大大增加。其他抗血小板聚集药物仍在研究中，其效果仍存在争议。④中医药联合。Beat等[16]研究表明，水蛭和阿司匹林能加速富含血小板的血栓溶解，在一定程度上使AR患者从抑制凝血酶的方面减少血小板的活化，降低血小板聚集率，减少血栓形成，从而达到减少心脑血管血栓栓塞事件发生率的目的，而且无出血现象，患者耐受率高。本研究采用水蛭颗粒同样得出降低PAG的结果。 目前，单味药水蛭、内含水蛭成分的中成药、水蛭各种工艺的提取物（尤其是水蛭素）在临床上广泛应用于心脑血管疾病的治疗，是中药开发中的热点。随着对水蛭药理作用研究的不断深入，其提取物将由于制备工艺的不断完善而越来越广泛用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。
参考文献：
[1] Association standards of medical care in diabetes 2010. American diabetes[J]. Diabetes Care，2010，33（suppl 1）：S11-61.
[2] Raju N， Sobieraj-Teague M， Hirsh J， et al. Effect of aspirin on mortality in the primary prevention of cardiovascular disease[J]. Am J Med，2011，124（7）：621-629.
[3] 陆再英，钟南山.内科学[M].7版.北京：人民卫生出版社，2008：251.
[4] Gum PA， Kottke-Marchant K， Poggio ED， et al. Profile and prevalence of aspirin resistance in patients with cardiovascular disease[J]. Am J Cardiol，2001，88（3）：230-235.
[5] Tran H， Anand S， Hankey G， et al. Aspirin resistance[J]. Throm Res，2007，120（3）：337-346.
[6] Miller MG， Lucas BD， Papademetriou U， et al. Aspirin under fire：aspirin use in the primary prevention of coronary heart disease[J]. Pharmacotherapy，2005，25（6）：847-861.
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关键词：水蛭颗粒；阿司匹林；阿司匹林抵抗；高血压；高血压合并2型糖尿病；血小板聚集率
高血压和糖代谢异常是我国脑卒中和冠状动脉性心脏病（冠心病）发病及死亡的二大主要危险因素，所以，高血压合并2型糖尿病患者则属于高危人群中的高危，常需服用阿司匹林进行一级或二级预防[1-2]，并定期检测血小板聚集率及凝血功能。由于阿司匹林的抗血小板聚集在患者群中的反应并不一致，口服常规剂量阿司匹林的患者中，仍有相当数量患者发生血栓
基金项目：安徽省科技攻关项目（12010402116）
通讯作者：唐海沁，E-mail：tanghq898@sina.com
栓塞事件。针对这种现象，近年来有学者提出“阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR）”概念。而解决这一现象目前最常用的方法即合用或替代的抗血小板制聚集剂，但价格昂贵，同时出血风险大大增加。本研究通过观察水蛭颗粒联合阿司匹林对高血压合并2型糖尿病患者血小板聚集率的影响，为抗血小板聚集治疗提供新的选择。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2012年8-12月就诊于安徽省中医院老年心内科就诊的高血压患者、高血压合并2型糖尿病患者，共100例，平均年龄（69±4.0）岁；病程5～20年，平均13年。按照就诊顺序及病史将患者分为2组，每组50例。50例单纯高血压患者为A组，50例高血压合并2型糖尿病患者为B组。2组性别、年龄、吸烟史及冠心病、慢性心衰、血脂异常、脑梗死等发病情况比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
1.2 诊断标准
依据《内科学》标准[3]。高血压诊断符合世界卫生组织诊断标准。1级高血压：收缩压（SBP）140～159 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒张压（DBP）90～99 mm Hg；2级高血压：SBP 160～179 mm Hg和/或DBP 100～109 mm Hg；3级高血压：SBP≥180 mm Hg和/或DBP≥110 mm Hg。2型糖尿病诊断符合2010年美国糖尿病协会（ADA）糖尿病诊断标准，符合下列任一项：①糖化血红蛋白（HbA1c）≥6.5%；②空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L，空腹定义为至少8 h内无热量摄入；③口服糖耐量试验时餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L；④在伴有典型的高血糖或高血糖危象症状的患者，随机血糖≥11.1 mmol/L。在无明确高血糖时，应通过重复检测来证实前3项。
1.3 纳入标准
符合上述西医诊断标准，55～80岁，男女均可；常规服用阿司匹林（德国拜耳公司，商品名：拜阿斯匹灵，规格：100 mg×30片）100 mg，1次/d，时间>2周；自愿参加本研究，依从性好，并签署知情同意书。
1.4 排除标准
①继发性高血压；②应用氯吡格雷、噻氯匹定、非甾体抗炎药、华法林或肝素等可能影响血小板功能的药物；③家族或个人出血疾病史；④血小板计数<100×109/L或>450×109/L，血红蛋白<90 g/L；⑤骨髓异常增生综合征；⑥既往曾行脾切除或外科分流，2周内接受过外科大手术；⑦存在抗凝治疗的禁忌症（抗凝禁忌症）；⑧肝癌或其他疾病减少预期寿命，未控制的感染或败血症，心、肺、肾等其他脏器严重疾病；⑨正参加其他临床试验的患者；⑩研究人员认为其他原因不适合临床试验者。
1.5 治疗方法
入选后在常规阿司匹林（100 mg，1次/d）口服基础上，2组均加用水蛭颗粒（广东一方制药有限公司生产，批号1206170，每袋1.5 g，相当于3 g饮片）1袋，冲服，早晚各1次，连服2周。
1.6 观察指标与方法
分别在水蛭颗粒治疗前及治疗2周后清晨空腹采肘静脉血2.7 mL，采用3.18%柠檬酸钠按1∶9抗凝，分别以0.5 mmol/L二磷酸腺苷（ADP）和0.5 mmol/L花生四烯酸（AA）为诱导剂，采用比浊法，用普利生血液凝聚仪测定血小板聚集率（PAG），ADP试剂购自北京中勤世帝有限公司，AA试剂购自海伦娜有限公司。AR标准[4]：用10 mmol/L ADP诱导的血小板平均聚集率≥70%和用0.5 mmol/L AA诱导的血小板平均聚集率≥20%。仅符合其中1项为阿司匹林半抵抗（ASR），2项均不符合者为阿司匹林敏感（AS）。以上操作在采血后2 h内完成。
1.7 不良反应观察
检测血、尿常规，凝血全套及肝、肾功能指标；记录受试者的不良反应、研究期间新发生的疾病或原有疾病是否加重；判定导致不良反应的原因是否与试验药物有关；对于严重不良反应，无论是否与试验有关，应立即终止试验，并向有关部门汇报。
1.8 统计学方法
应用SPSS13.0统计软件进行统计分析。连续变量采用—x±s表示，组间比较用成组设计方差分析；分类变量以百分率表示，组间比较用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。 2 结果
2.1 水蛭颗粒对血小板聚集率的影响
2组患者治疗后2周，AA、ADP诱导的PAG均明显低于治疗前（P<0.05）。2组间比较，治疗前A组较B组PAG低，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后2组PAG差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。
表1 2组高血压及其合并2型糖尿病患者治疗前后ADP、AA诱导的
PAG比较（—x±s，%）
组别 项目 例数 ADP AA
A组 治疗前 50 59.65±10.80 15.01±5.47
治疗后 50 49.45± 8.41* 10.57±4.94*
差值 10.20± 9.47 4.44±5.52
B组 治疗前 50 65.72± 9.14# 19.95±7.41#
治疗后 50 51.35± 4.48* 14.46±5.45*
差值 14.37± 6.14 5.49±5.41
注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与A组比较，#P<0.05
2.2 水蛭颗粒治疗前阿司匹林抵抗情况
A组AR、ASR和AS患者之间性别、年龄、吸烟及冠心病、慢性心衰、血脂异常、脑梗死情况差异无统计学意义（P>0.05），AR发生率为2%（1例），ASR发生率为6%（3例），AR+ASR发生率为8%。B组AR、ASR和AS患者之间性别、年龄、吸烟及冠心病、慢性心衰、血脂异常、脑梗死情况差异无统计学意义（P>0.05），AR发生率为16%（8例），ASR发生率为18%（9例），AR+ASR发生率为34%。见表2。
表2 2组高血压及其合并2型糖尿病患者治疗前AR情况（例）
组别 项目 例数 性别
（女/男） 吸烟 血脂
异常 脑梗
死 慢性
心衰 稳定性
心绞痛 陈旧性
心肌梗死
A组 AS 46 22/24 32 31 36 9 10 0
ASR 3 1/2 2 3 3 1 1 1
AR 1 0/1 1 1 1 0 1 0
B组 AS 33 16/17 17 25 31 9 10 0
ASR 9# 5/4 8 7 6 2 3 1
AR 8# 4/4 7 8 8 2 3 1
注：与A组比较，#P<0.05
2.3 2组治疗前后阿司匹林抵抗情况
水蛭颗粒治疗前，AR+ASR总数A组和B组分别为4、17例；水蛭颗粒治疗2周后，AR+ASR总数A组和B组分别为3、12例，均有下降趋势。见表3。
表3 2组高血压及其合并2型糖尿病患者治疗前后AR比较（例）
组别 时间 例数 AR ASR
A组 治疗前 50 1 3
治疗后 50 1 2
B组 治疗前 50 8 9
治疗后 50 6 6
2.4 不良反应
A组和B组分别有2例和1例出现恶心、胃灼热、反酸，经对症处理后消失，未退出试验。
3 讨论
阿司匹林作用机制为不可逆地使血小板环氧酶（COX）乙酰化，使AA的代谢产物血栓素A2（TXA2）和前列腺素H2的生成减少，进而阻断血小板聚集[5]。大量循证医学证据表明，心脑血管疾病高危患者应用阿司匹林可使心脑血管事件如心肌梗死、脑卒中减少25%[6]。但国内外学者先后在冠心病、高血压、2型糖尿病、脑梗死患者中观察到AR现象。由于所用的检测方法不同，AR发生率差别很大，文献报道为5%～60%[7-9]。有研究表明，高血压患者AR发生率为17.04%，ASR发生率为18.18%，AR+ASR发生率为35.22%[10]。2型糖尿病患者AR的发生率为5.8%，ASR的发生率为30.8%，总发生率为36.6%[11]。高血压合并2型糖尿病人群中AR现象鲜有报道。本研究检出的高血压患者AR发生率低于其他研究结果，可能与所入选患者病情较稳定、依从性好，正规服药有关。而高血压合并2型糖尿病AR发生率较高血压患者AR发生率高，较其他研究2型糖尿病AR发生率亦高。糖尿病患者血小板过度活化参与AR发生，是2型糖尿病患者AR原因之一。Cezary等[12]研究发现，高糖导致的血小板膜蛋白的糖基化能竞争性抑制阿司匹林对膜蛋白的乙酰化，从而削弱了阿司匹林抑制血小板功能的作用，这可能是2型糖尿病患者除血小板过度活化之外发生AR的另一个机制。
AR会增加心脑血管事件的发生，已成为心血管事件的独立预测因素[13-15]，但这一结果并不表明要限制阿司匹林的应用，阿司匹林仍然是目前预防粥样血栓性疾病应用最广泛的药物。由于血栓形成途径复杂，单靠阿司匹林一种药物预防所有与血栓形成相关的心脑血管疾病显然不能实现。故寻找合用的抗血小板制聚集剂，解决或改善AR已成为目前全世界研究的热点。目前解决这一现象的方法有：①规范阿司匹林应用剂量，选择合适的剂量。对假性AR或小剂量阿司匹林不敏感者，通过增加阿司匹林剂量可以改善AR，但加大剂量消化道不良反应及出血风险也随之增加。②通过健康教育提高长期治疗的依从性。③合用或替代的抗血小板制聚集剂。血小板ADP受体拮抗剂氯吡格雷是一个合理的选择。但其价格昂贵，使很多患者不能常规服用，且已发现氯吡格雷抵抗，使该药效价比降低，同时出血风险大大增加。其他抗血小板聚集药物仍在研究中，其效果仍存在争议。④中医药联合。Beat等[16]研究表明，水蛭和阿司匹林能加速富含血小板的血栓溶解，在一定程度上使AR患者从抑制凝血酶的方面减少血小板的活化，降低血小板聚集率，减少血栓形成，从而达到减少心脑血管血栓栓塞事件发生率的目的，而且无出血现象，患者耐受率高。本研究采用水蛭颗粒同样得出降低PAG的结果。 目前，单味药水蛭、内含水蛭成分的中成药、水蛭各种工艺的提取物（尤其是水蛭素）在临床上广泛应用于心脑血管疾病的治疗，是中药开发中的热点。随着对水蛭药理作用研究的不断深入，其提取物将由于制备工艺的不断完善而越来越广泛用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。
参考文献：
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