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摘要：目的 研究缺血性脑卒中伴高同型半胱氨酸血症患者中应用B族维生素后的治疗效果。方法 收集76例急性期缺血性脑卒中伴高同型半胱氨酸血症患者，随机分为对照组和治疗组，治疗组患者给予叶酸、甲钴胺，观察两组患者的入组后2周后的同型半胱氨酸的变化；结果 脑卒中伴高同型半胱氨酸血症患者随着病程的进展，tHcy呈下降趋势；2周时的tHcy水平治疗组明显要低。结论 应用B族维生素可以在急性期降低血浆同型半胱氨酸水平，但是在急性期后对同型半胱氨酸水平影响不大。
关键词：缺血性脑卒中；同型半胱氨酸；叶酸；维生素B12
统计学研究指出，卒中是世界第二位致死的原因，在发展中国家是第三位的原因。是全球范围内致残的一个主要原因。WHO官员估计，在2015年，WHO估计有超过5000万健康生命将会受到卒中的影响。因此脑卒中的预防显得任重道远。缺血性脑卒中（ischemic stroke，IS）的传统危险因素包括高血压病、高血脂症、糖尿病、吸烟、饮酒、脑血管病家族史、心律失常（房颤）等，控制这些危险因素，进行脑卒中的一级和二级预防。但是仍有缺血性脑卒中患者发病不存在传统危险因素。近年来，高同型半胱氨酸血症（Hyperhomocysteine，Hhcy）作为脑卒中的危险因素越来越受到关注，关于同型半胱氨酸作为引起脑卒中的危险因素，应用B族维生素降低同型半胱氨酸在脑卒中的二级预防中的作用的相关研究已有大量报道。本研究通过临床病例总结，探讨急性脑卒中伴发高同型半胱氨酸血症患者中维生素B12及叶酸水平，应用B族维生素后对Hhcy的治疗效果进行探讨。
1.资料与方法：
1.1研究对象及分组（1）收集2007年1月～2008年6月在本院神经内科住院的急性脑梗死伴高HCY血症患者76例，并随机分成治疗组即应用甲钴胺+叶酸组（给药叶酸5mg/日，甲钴胺500μg/日，口服，连续应用3个月）和对照组。两组患者基础治疗均按脑梗死的治疗标准治疗。治疗组41例，其中男28例，女13例，平均年龄（68.5±11.3）岁；对照组35例，其中男26例，女9例，平均年龄（68.1±11.1）岁；诊断均符合全国第四届脑血管疾病会议修订的诊断标准，所有病例均经头颅CT和/或MRI证实；因为本研究尚需对入选病人进行长达3个月以上的临床跟踪，故入选病例mRS分级均在4级以下。
1.2 Hcy测定 采用循环酶法分别于脑卒中发生后72小时内、治疗后第14±1天、发病后3个月±2周清晨空腹抽取入选者肘静脉血2 ml，采用全自动生化分析仪（日立7170A型）和高效液相色谱仪（日本分光JASCo PU-1580型），血浆Hcy（tHcy）水平≥15μmol/ L 为高同型半胱氨酸血症；2组患者于卒中发生后72小时内和治疗后2 周、3个月各采用上述相同方法各检测1次血浆HCY水平。
1.3 血叶酸与维生素b12的测定：采用放射免疫分析法，测定叶酸及维生素b12，试剂盒采用天津德普生物制品公司，分别于卒中发生后72小时内、入选本实验后2周与血浆同型半胱氨酸同步抽血检测。超敏C反应蛋白（hsCRP）的检测应用金标法，于患者卒中发生后72小时内与检测同型半胱氨酸时同步抽血。
1.4 统计学处理 hcy水平、维生素B12、叶酸、C反应蛋白以均数±标准差（ ）表示，组内采用重复测量方差分析，组间采用t检验，Hcy与叶酸、维生素B12、hsCRP、肌酐、血脂的关系采用相关分析检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1两组入选病例的一般资料见表1，2 组性别、年龄、吸烟史、喝酒史、高血压、血脂等具有可比性（p>0.05）；两组病人入院所作治疗见表2，入院后两组病人所作治疗应用药物无明显差异（p>0.05）。
2.2 对所有病例入组后72小时内测得的同型半胱氨酸水平与脑血管危险因素及hsCRP、维生素B12、叶酸之间进行相关分析发现，同型半胱氨酸水平与维生素B12、高密度脂蛋白明显呈负相关；与肌酐呈正相关，而与年龄、hsCRP、叶酸、低密度脂蛋白无明显相关。（见表4）
2.3 所收集的资料经随机分组后两组间卒中发生后72小时内的同型半胱氨酸水平、叶酸、维生素b12和hsCRP水平无明显差异（P>0.05），两周后所测的治疗组
的Hcy水平明显较对照组低；治疗组维生素B12水平较对照组明显要高，叶酸水平则无差异。在三个月时所测得hcy水平两组间无明显差异。（见表2）
表2：治疗组与对照组所测的hcy、叶酸、VitB12及CRP水平：hcyμmol/L，叶酸ng/ml，VitB12pg/ml，hsCRPmg/L；其中：hcy1、2、3分别为卒中发生后72小时内、2周及3个月时的血浆tHcy，叶酸1、2及维生素B121、2分别为72小时内及3周时的叶酸和VitaminB12水平
3 讨论
3.1 同型半胱氨酸与缺血性脑卒中的关系
目前关于HhCY血症与缺血性卒中的关系的观点，有两方面的观点：（1）认为Hhcy是脑卒中的一个新的独立危险因素[1]，tHcy的升高与脑梗死、心肌梗死、深静脉血栓形成及周围血管病的发生有关[2]。有meta分析的结果认为，Hcy与脑卒中疾病发生风险之间存在成正性相关，血液中的Hcy下降25%，卒中危险度下降19%。（2）另一种观点则认为，血浆同型半胱氨酸的升高是心脑血管病发生的血生化标记或脑卒中发生的一种伴发现象。有研究通过对卒中发生后的第1、3、5、7、10、14天进行tHcy检测，发现同型半胱氨酸水平在卒中急性期呈上升趋势。另外的研究表明，卒中超急性期Hcy水平下降与循环血量增加，血清蛋白的浓度相对下降有关；慢性期的tHcy上升与生活方式改变B维生素摄入减少有关。
3.2 B族维生素与同型半胱氨酸的关系
B族维生素的缺乏可以引起同型半胱氨酸代谢过程受阻，导致高同型半胱氨酸血症，tHcy水平与维生素B12水平呈正相关，国外的VISP、NOVIRTE、VITATOPS、HOPE-2等研究报道，B族维生素可以降低同型半胱酸水平。有文献[3]表明，B族维生素缺乏是同型半胱氨酸升高的原因，维生素B12补充后可以使同型半胱氨酸降低7%，而维生素B6则对同型半胱氨酸无明显影响。本研究跟踪患者三个月，对治疗后2周左右和3个月的Hcy检测，发现急性期经治疗后2周后，两组间hcy水平有明显差异，治疗组tHcy明显低于对照组，通过进行重复测量的方差分析，发现同型半胱氨酸水平与时间明显相关，但是3个月时两组无明显差异。推测在开始使用B组维生素后加速甲硫氨酸转甲基循环，加速Hcy向甲硫氨酸转化，而急性期过后Hcy代谢受饮食习惯影响较大。
Hcy是缺血性脑卒中的危險因素；B族维生素的应用可以降低急性期血浆hcy，但远期hcy改变可能受多种因素的影响，除B族维生素以外，其他：饮食习惯的改善、急性期的度过等因素也可影响Hcy。
参考文献：
[1]Tanne D，Haim M，Goldbourt U，et al.Prospective study of serum homocysteine and risk of ischemic stroke among patients with preexisting coronary heart disease.stroke.2003；34：632-636.
[2]Eikelboom JW，Lonn E，Genest J Jr，Hankey G，Yusuf S.Homocyst（e）ine and cardiovascular disease：a critical review of the epidemiologic evidence.Ann Intern Med.1999；131：363-375.
[3]Homocysteine Lowering with Folic Acid and B Vitmins in Vascular disease.N ENG J MED.2006；354：1567-77.
关键词：缺血性脑卒中；同型半胱氨酸；叶酸；维生素B12
统计学研究指出，卒中是世界第二位致死的原因，在发展中国家是第三位的原因。是全球范围内致残的一个主要原因。WHO官员估计，在2015年，WHO估计有超过5000万健康生命将会受到卒中的影响。因此脑卒中的预防显得任重道远。缺血性脑卒中（ischemic stroke，IS）的传统危险因素包括高血压病、高血脂症、糖尿病、吸烟、饮酒、脑血管病家族史、心律失常（房颤）等，控制这些危险因素，进行脑卒中的一级和二级预防。但是仍有缺血性脑卒中患者发病不存在传统危险因素。近年来，高同型半胱氨酸血症（Hyperhomocysteine，Hhcy）作为脑卒中的危险因素越来越受到关注，关于同型半胱氨酸作为引起脑卒中的危险因素，应用B族维生素降低同型半胱氨酸在脑卒中的二级预防中的作用的相关研究已有大量报道。本研究通过临床病例总结，探讨急性脑卒中伴发高同型半胱氨酸血症患者中维生素B12及叶酸水平，应用B族维生素后对Hhcy的治疗效果进行探讨。
1.资料与方法：
1.1研究对象及分组（1）收集2007年1月～2008年6月在本院神经内科住院的急性脑梗死伴高HCY血症患者76例，并随机分成治疗组即应用甲钴胺+叶酸组（给药叶酸5mg/日，甲钴胺500μg/日，口服，连续应用3个月）和对照组。两组患者基础治疗均按脑梗死的治疗标准治疗。治疗组41例，其中男28例，女13例，平均年龄（68.5±11.3）岁；对照组35例，其中男26例，女9例，平均年龄（68.1±11.1）岁；诊断均符合全国第四届脑血管疾病会议修订的诊断标准，所有病例均经头颅CT和/或MRI证实；因为本研究尚需对入选病人进行长达3个月以上的临床跟踪，故入选病例mRS分级均在4级以下。
1.2 Hcy测定 采用循环酶法分别于脑卒中发生后72小时内、治疗后第14±1天、发病后3个月±2周清晨空腹抽取入选者肘静脉血2 ml，采用全自动生化分析仪（日立7170A型）和高效液相色谱仪（日本分光JASCo PU-1580型），血浆Hcy（tHcy）水平≥15μmol/ L 为高同型半胱氨酸血症；2组患者于卒中发生后72小时内和治疗后2 周、3个月各采用上述相同方法各检测1次血浆HCY水平。
1.3 血叶酸与维生素b12的测定：采用放射免疫分析法，测定叶酸及维生素b12，试剂盒采用天津德普生物制品公司，分别于卒中发生后72小时内、入选本实验后2周与血浆同型半胱氨酸同步抽血检测。超敏C反应蛋白（hsCRP）的检测应用金标法，于患者卒中发生后72小时内与检测同型半胱氨酸时同步抽血。
1.4 统计学处理 hcy水平、维生素B12、叶酸、C反应蛋白以均数±标准差（ ）表示，组内采用重复测量方差分析，组间采用t检验，Hcy与叶酸、维生素B12、hsCRP、肌酐、血脂的关系采用相关分析检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1两组入选病例的一般资料见表1，2 组性别、年龄、吸烟史、喝酒史、高血压、血脂等具有可比性（p>0.05）；两组病人入院所作治疗见表2，入院后两组病人所作治疗应用药物无明显差异（p>0.05）。
2.2 对所有病例入组后72小时内测得的同型半胱氨酸水平与脑血管危险因素及hsCRP、维生素B12、叶酸之间进行相关分析发现，同型半胱氨酸水平与维生素B12、高密度脂蛋白明显呈负相关；与肌酐呈正相关，而与年龄、hsCRP、叶酸、低密度脂蛋白无明显相关。（见表4）
2.3 所收集的资料经随机分组后两组间卒中发生后72小时内的同型半胱氨酸水平、叶酸、维生素b12和hsCRP水平无明显差异（P>0.05），两周后所测的治疗组
的Hcy水平明显较对照组低；治疗组维生素B12水平较对照组明显要高，叶酸水平则无差异。在三个月时所测得hcy水平两组间无明显差异。（见表2）
表2：治疗组与对照组所测的hcy、叶酸、VitB12及CRP水平：hcyμmol/L，叶酸ng/ml，VitB12pg/ml，hsCRPmg/L；其中：hcy1、2、3分别为卒中发生后72小时内、2周及3个月时的血浆tHcy，叶酸1、2及维生素B121、2分别为72小时内及3周时的叶酸和VitaminB12水平
3 讨论
3.1 同型半胱氨酸与缺血性脑卒中的关系
目前关于HhCY血症与缺血性卒中的关系的观点，有两方面的观点：（1）认为Hhcy是脑卒中的一个新的独立危险因素[1]，tHcy的升高与脑梗死、心肌梗死、深静脉血栓形成及周围血管病的发生有关[2]。有meta分析的结果认为，Hcy与脑卒中疾病发生风险之间存在成正性相关，血液中的Hcy下降25%，卒中危险度下降19%。（2）另一种观点则认为，血浆同型半胱氨酸的升高是心脑血管病发生的血生化标记或脑卒中发生的一种伴发现象。有研究通过对卒中发生后的第1、3、5、7、10、14天进行tHcy检测，发现同型半胱氨酸水平在卒中急性期呈上升趋势。另外的研究表明，卒中超急性期Hcy水平下降与循环血量增加，血清蛋白的浓度相对下降有关；慢性期的tHcy上升与生活方式改变B维生素摄入减少有关。
3.2 B族维生素与同型半胱氨酸的关系
B族维生素的缺乏可以引起同型半胱氨酸代谢过程受阻，导致高同型半胱氨酸血症，tHcy水平与维生素B12水平呈正相关，国外的VISP、NOVIRTE、VITATOPS、HOPE-2等研究报道，B族维生素可以降低同型半胱酸水平。有文献[3]表明，B族维生素缺乏是同型半胱氨酸升高的原因，维生素B12补充后可以使同型半胱氨酸降低7%，而维生素B6则对同型半胱氨酸无明显影响。本研究跟踪患者三个月，对治疗后2周左右和3个月的Hcy检测，发现急性期经治疗后2周后，两组间hcy水平有明显差异，治疗组tHcy明显低于对照组，通过进行重复测量的方差分析，发现同型半胱氨酸水平与时间明显相关，但是3个月时两组无明显差异。推测在开始使用B组维生素后加速甲硫氨酸转甲基循环，加速Hcy向甲硫氨酸转化，而急性期过后Hcy代谢受饮食习惯影响较大。
Hcy是缺血性脑卒中的危險因素；B族维生素的应用可以降低急性期血浆hcy，但远期hcy改变可能受多种因素的影响，除B族维生素以外，其他：饮食习惯的改善、急性期的度过等因素也可影响Hcy。
参考文献：
[1]Tanne D，Haim M，Goldbourt U，et al.Prospective study of serum homocysteine and risk of ischemic stroke among patients with preexisting coronary heart disease.stroke.2003；34：632-636.
[2]Eikelboom JW，Lonn E，Genest J Jr，Hankey G，Yusuf S.Homocyst（e）ine and cardiovascular disease：a critical review of the epidemiologic evidence.Ann Intern Med.1999；131：363-375.
[3]Homocysteine Lowering with Folic Acid and B Vitmins in Vascular disease.N ENG J MED.2006；354：1567-77.