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【摘要】目的探讨丙戊酸镁合并利培酮治疗精神分裂症患者阴性症状的疗效及安全性。方法将82例以阴性症状为主的住院精神分裂症患者随机分为研究组（利培酮+丙戊酸镁）和对照组（利培酮+安慰剂）。在治疗前及治疗后4、8、12周，用阳性与阴性症状量表（PANSS）不良反应量表（TESS）评定疗效和安全性。结果治疗后8、12周两组PANSS总分，阴性因子分比较差异有统计学意义（P<0.05）。研究组阴性因子各项症状评分低于对照组，差异有统计学意义，两组TESS评定无统计学意义（P>0.05）。结论丙戊酸镁合并利培酮治疗精神分裂症阴性症状安全有效，安全性高。
【关键词】精神分裂症；阴性症状；丙戊酸镁；利培酮
据国内外资料显示以阴性症状为主的精神分裂症患者在治疗上效果较差，症状改善慢，预后不好，在治疗上是一大难题。第二代抗精神病药物的问世，曾经唤起人们对治疗精神分裂症患者阴性症状的渴望。根据目前研究结果，比较成熟的理论是精神分裂症的阴性症状，与额前叶多巴胺相对缺乏及五羟色胺作用机制有关联。大多数临床医生使用抗精神症药辅助情感稳定剂治疗精神分裂症的阴性症状，取得了较好的疗效。丙戊酸镁作为抗癫痫药物在临床上已被广泛地使用。为观察丙戊酸镁对改善精神分裂症患者的阴性症状和药物不良反应，我们应用（湖南湘中制药有限公司生产的）丙戊酸镁缓释片（商品名神泰），以利培酮（商品名维思通，西安扬森股分有限公司生产）为对照进行研究，以期指导临床用药，报道如下。
1资料与方法
1.1研究对象收集我院2011年10月——2012年10月住院患者，①根据CCMD-3诊断标准，诊断为精神分裂症，以阴性症状为主，同时符合Andreasen提出的乙型精神分裂症诊断标准[1]；②连续8周以上使用利培酮治疗，PANSS[2]总分>60分，SANS评分>30分；③age：21-58岁，病程>5年；④血、尿常规及肝功能检查均无异常者。排除有严重中枢神经系统疾病，躯体严重疾病，如高血压、心脏病，药物依赖或滥用者，药物过敏，妊娠及哺乳患者。共收集87例。随机分为研究组（利培酮+丙戊酸镁缓释片组）和对照组（利培酮+安慰剂组）。研究组男24例，女18例，age：（22-58）岁，平均（28.6±11.8）岁，病程（3.8±3）年。对照组男21例，女19例，age：（21-57）岁，平均（28.3±10.3）岁，病程（4.2±3）年。经统计学检验，两组资料各项差异无统计学意义（P>0.05）。因病程不足脱落5例，研究组3例，对照组2例。
1.2研究方法
1.2.1投药方法丙戊酸镁缓释片起始剂量250mg/d，第3d后根据病情和不良反应逐渐加量，剂量范围为250-750mg/d，平均（415±185）mg/d，利培酮剂量为（1-2）mg/d，根据病情需要逐渐加量，一般7天内加到2-6mg/d，平均（3.15±1.95）mg/d，双盲试验法。研究组和对照组，使用相对应的胶囊制剂，持续治疗12W。研究期间两组利培酮剂量不变，不联合使用其他抗精神病药物。出现常见药物反应可使用苯海索、普奈洛尔，对失眠患者可使用阿普唑仑。治疗结束由药房揭盲。
1.2.2评定方法分别在0、4、8、12周末用PANSS[2]评定临床疗效、TESS[3]评定不良反应。同时进行常规检查，测量体重和有关月经的情况记录，治疗结束时（12周末）以PANSS减分率判定总体临床疗效，即减分率75%≥为治愈，减分率≥50%为显著进步，减分率≥25%为好转，减分率<25%为无效。
1.2.3统计学处理采用SPSS11.0统计，组内比较用配对t检验，组间比较用t检验，计数资料：采用检验，显著性水平取∝=0.05（双侧）。
2结果
2.1临床疗效见表1。
2.2疗效评定结果（丙戊酸镁+利培酮）组痊愈4例，显著进步11例，进步14例，无效13例，有效率69.0%。（利培酮+安慰剂组）组痊愈1例，显著进步5例，进步9例，无效25例，有效率37.5%。研究组疗效明显优于对照组，结果有统计学意义（t=9.41，P<0.01）。
2.3不良反应两组患者发生药物副反应较轻，可以耐受，经一般處理后消失。研究组有：震颤7例恶心呕吐6例，体重增加5例，口干、静坐不能、头晕各4例，视物模糊、便秘各3例，失眠2例，月经改变沁乳2例。对照组有：震颤5例，恶心呕吐7例，失眠、视物模糊各4例，头晕、静坐不能各3例，便秘2例。研究组有：血三脂升高4例，肾功能异常2例，心电图心肌供血不足3例，心动过速2例；对照组有：血三脂升高3例，肝功能异常2例，心电图心肌供血不足2例，心动过速3例。TESS评分两组结果无统计学差异（P>0.05）。
3讨论
国内外资料显示，传统的抗精神病药物治疗以阴性症状为主的精神分裂症效果很差，阴性症状有产生与大脑额叶多巴胺活性降低及5-HT功能紊乱有关。精神分裂症患者中枢有两个多巴胺系统存在不同形式的紊乱，一方面中脑——边缘通路D2受体功能亢进，引起阳性症状和病理性注意增强；另一方面中脑——皮质通路多巴胺D1功能不足，导致前额皮质背外侧功能低下，引起阴性症状[4]。第二代抗精神病药如阿立哌唑、利培酮、奥氮平等通过拮抗5-羟色胺2A受体而导致DA功能亢进，激动前额叶皮质D1受体，故曾经被认为对阴性症状可能有效[5]。可到目前为止仍不能完全肯定利培酮等第二代抗精神病药对厚发性阴性症状具有明确的疗效[6]。利培酮作为第二代抗精神病药物的典型代表，具有5-HT/DA拮抗剂的独特作用机制，对精神分裂症的阳性症状、阴性症状、认知功能等多各方面改善均有效，为广大学者认可。丙戊酸镁缓释片作为γ-氨基丁酸能药物，抑制GABA降解，增加了中枢GABA功能，减弱海马、脑干部去甲肾上腺素和纹状体-边缘系统多巴胺的水平，从而改善精神分裂症的阴性症状，达到治疗的目的。
通过上述研究，证明丙戊酸镁缓释片合并利培酮治疗精神分裂症的阴性症状有较好疗效，且不良反应少。
参考文献
[1]Andreasen NC，Olsen.Negative vs.positive schizophrenia：definition and validations[J].Arch Gen Psychiatry，1982，39：789.
[2]汪向东，王希林，马弘.心理卫生评定量表手册[M].增订版.北京：中国心理卫生杂志社，1991：267-275.
[3]张明园.精神科评定量表手册[M].长沙：湖南科学技术出版社，1998：197-202.
[4]Friedman JI，Temporini H，Davis KL.Pharmacologic strategies for augmenting cognitive performance in shizophrenia Biol psychiatry 1999，45（1）：1-16.
[5]Stahl SM.Esgential Psychopharmacology[M].2nd.ed.NewYork，Cambridge University Press，2000：236，265.
[6]Moller HJ.The negative component in schizophrenia[J].Acta Psychiatr Scand，1995，388：11-14.
【关键词】精神分裂症；阴性症状；丙戊酸镁；利培酮
据国内外资料显示以阴性症状为主的精神分裂症患者在治疗上效果较差，症状改善慢，预后不好，在治疗上是一大难题。第二代抗精神病药物的问世，曾经唤起人们对治疗精神分裂症患者阴性症状的渴望。根据目前研究结果，比较成熟的理论是精神分裂症的阴性症状，与额前叶多巴胺相对缺乏及五羟色胺作用机制有关联。大多数临床医生使用抗精神症药辅助情感稳定剂治疗精神分裂症的阴性症状，取得了较好的疗效。丙戊酸镁作为抗癫痫药物在临床上已被广泛地使用。为观察丙戊酸镁对改善精神分裂症患者的阴性症状和药物不良反应，我们应用（湖南湘中制药有限公司生产的）丙戊酸镁缓释片（商品名神泰），以利培酮（商品名维思通，西安扬森股分有限公司生产）为对照进行研究，以期指导临床用药，报道如下。
1资料与方法
1.1研究对象收集我院2011年10月——2012年10月住院患者，①根据CCMD-3诊断标准，诊断为精神分裂症，以阴性症状为主，同时符合Andreasen提出的乙型精神分裂症诊断标准[1]；②连续8周以上使用利培酮治疗，PANSS[2]总分>60分，SANS评分>30分；③age：21-58岁，病程>5年；④血、尿常规及肝功能检查均无异常者。排除有严重中枢神经系统疾病，躯体严重疾病，如高血压、心脏病，药物依赖或滥用者，药物过敏，妊娠及哺乳患者。共收集87例。随机分为研究组（利培酮+丙戊酸镁缓释片组）和对照组（利培酮+安慰剂组）。研究组男24例，女18例，age：（22-58）岁，平均（28.6±11.8）岁，病程（3.8±3）年。对照组男21例，女19例，age：（21-57）岁，平均（28.3±10.3）岁，病程（4.2±3）年。经统计学检验，两组资料各项差异无统计学意义（P>0.05）。因病程不足脱落5例，研究组3例，对照组2例。
1.2研究方法
1.2.1投药方法丙戊酸镁缓释片起始剂量250mg/d，第3d后根据病情和不良反应逐渐加量，剂量范围为250-750mg/d，平均（415±185）mg/d，利培酮剂量为（1-2）mg/d，根据病情需要逐渐加量，一般7天内加到2-6mg/d，平均（3.15±1.95）mg/d，双盲试验法。研究组和对照组，使用相对应的胶囊制剂，持续治疗12W。研究期间两组利培酮剂量不变，不联合使用其他抗精神病药物。出现常见药物反应可使用苯海索、普奈洛尔，对失眠患者可使用阿普唑仑。治疗结束由药房揭盲。
1.2.2评定方法分别在0、4、8、12周末用PANSS[2]评定临床疗效、TESS[3]评定不良反应。同时进行常规检查，测量体重和有关月经的情况记录，治疗结束时（12周末）以PANSS减分率判定总体临床疗效，即减分率75%≥为治愈，减分率≥50%为显著进步，减分率≥25%为好转，减分率<25%为无效。
1.2.3统计学处理采用SPSS11.0统计，组内比较用配对t检验，组间比较用t检验，计数资料：采用检验，显著性水平取∝=0.05（双侧）。
2结果
2.1临床疗效见表1。
2.2疗效评定结果（丙戊酸镁+利培酮）组痊愈4例，显著进步11例，进步14例，无效13例，有效率69.0%。（利培酮+安慰剂组）组痊愈1例，显著进步5例，进步9例，无效25例，有效率37.5%。研究组疗效明显优于对照组，结果有统计学意义（t=9.41，P<0.01）。
2.3不良反应两组患者发生药物副反应较轻，可以耐受，经一般處理后消失。研究组有：震颤7例恶心呕吐6例，体重增加5例，口干、静坐不能、头晕各4例，视物模糊、便秘各3例，失眠2例，月经改变沁乳2例。对照组有：震颤5例，恶心呕吐7例，失眠、视物模糊各4例，头晕、静坐不能各3例，便秘2例。研究组有：血三脂升高4例，肾功能异常2例，心电图心肌供血不足3例，心动过速2例；对照组有：血三脂升高3例，肝功能异常2例，心电图心肌供血不足2例，心动过速3例。TESS评分两组结果无统计学差异（P>0.05）。
3讨论
国内外资料显示，传统的抗精神病药物治疗以阴性症状为主的精神分裂症效果很差，阴性症状有产生与大脑额叶多巴胺活性降低及5-HT功能紊乱有关。精神分裂症患者中枢有两个多巴胺系统存在不同形式的紊乱，一方面中脑——边缘通路D2受体功能亢进，引起阳性症状和病理性注意增强；另一方面中脑——皮质通路多巴胺D1功能不足，导致前额皮质背外侧功能低下，引起阴性症状[4]。第二代抗精神病药如阿立哌唑、利培酮、奥氮平等通过拮抗5-羟色胺2A受体而导致DA功能亢进，激动前额叶皮质D1受体，故曾经被认为对阴性症状可能有效[5]。可到目前为止仍不能完全肯定利培酮等第二代抗精神病药对厚发性阴性症状具有明确的疗效[6]。利培酮作为第二代抗精神病药物的典型代表，具有5-HT/DA拮抗剂的独特作用机制，对精神分裂症的阳性症状、阴性症状、认知功能等多各方面改善均有效，为广大学者认可。丙戊酸镁缓释片作为γ-氨基丁酸能药物，抑制GABA降解，增加了中枢GABA功能，减弱海马、脑干部去甲肾上腺素和纹状体-边缘系统多巴胺的水平，从而改善精神分裂症的阴性症状，达到治疗的目的。
通过上述研究，证明丙戊酸镁缓释片合并利培酮治疗精神分裂症的阴性症状有较好疗效，且不良反应少。
参考文献
[1]Andreasen NC，Olsen.Negative vs.positive schizophrenia：definition and validations[J].Arch Gen Psychiatry，1982，39：789.
[2]汪向东，王希林，马弘.心理卫生评定量表手册[M].增订版.北京：中国心理卫生杂志社，1991：267-275.
[3]张明园.精神科评定量表手册[M].长沙：湖南科学技术出版社，1998：197-202.
[4]Friedman JI，Temporini H，Davis KL.Pharmacologic strategies for augmenting cognitive performance in shizophrenia Biol psychiatry 1999，45（1）：1-16.
[5]Stahl SM.Esgential Psychopharmacology[M].2nd.ed.NewYork，Cambridge University Press，2000：236，265.
[6]Moller HJ.The negative component in schizophrenia[J].Acta Psychiatr Scand，1995，388：11-14.