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【摘要】目的 探讨乳腺癌各分子亚型与新辅助化疗后病理反应MP分级的关系。方法 选取2016年1月至2018年12月聊城市人民医院129名乳腺癌新辅助化疗患者进行回顾性分析，根据术前粗针穿刺免疫组织化学方法检测和判定乳腺癌分子亚型，按照ER、PR、Her2和Ki-67的表达， 分luminal A、luminal B、 过表达、基底细胞型，其中luminal B又进一步分为luminal B Her2 阳（B阳）、luminal B Her2阴（B阴），依乳腺癌新辅助化疗后病理反应MP分级行病理评价，分高显效组 （MP分级4级和5级），低显效组（MP分级1、2、3级），采用检验统计分析两组间分子分型的差异。结果 129例患者，化疗前有完整免疫组化资料的123例，各分子分型之间疗效差异有统计学意义（=16.55 ，P=0.002）。其中过表达和基底细胞型化疗效果显效组优于luminalA和luminal B型（=13.8 ，P<0.05）。两两比较，过表达和基底细胞型两组间差异无统计学意义（=0.023，P>0.05）;B阳与B阴两组间差异无统计学意义（=0.52， P>0.05）;luminalA和luminal B两组间差异无统计学意义（=0.3 ，P<0.05）。结论 不同分子分型化疗效果不同。过表达和基底细胞型对化疗的敏感性要高于luminal A和luminal B型。
【关键词】 乳腺癌; 新辅助化疗; 疗效;分子分型;
1.背景
新辅助化疗是中晚期乳腺癌常用的治疗手段，新辅助化疗目的主要有：缩小肿瘤体积，提高保乳率;评价肿瘤对药物的敏感性，及时调整化疗方案;通过化疗反应预测患者预后;新药疗效检测。新辅助化疗后疗效评价包括临床触摸、影像评价和的病理评价。其中病理评价最为准确。目前通用的病理评价标准是残存肿瘤细胞的MP分级。MP分级系统与患者术后的生存状态存在相关性，优于以往的评价系统。既往的研究表明，乳腺癌免疫组化表达状态、分子分型与化疗疗效及PCR有关，本文旨在研究不同分子分型之间化疗效果的差异。
2.材料
搜集2016年1月至2018年12月年聊城市人民医院接受新辅助化疗并且手术的129名乳腺癌患者的病例资料，均为女性，年龄22-70岁，平均年龄48岁，有完整的临床、影像和病理资料，通过超声、乳腺x线或PET确定病人无远处转移，临床分期参照AJCC第8版（American Joint Committee on Cancer Criteria 8 th edition ）分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期，无Ⅳ期病人。
3.方法
回顾性分析病人的免疫组化和临床病理资料。所有病人化疗前粗针穿刺取得组织病理和免疫组化结果，免疫组化结果包括，ER、PR、Her2、Ki-67，其中ER及PR阳性定义：≥1%的阳性染色肿瘤细胞。HER2阳性定义：经免疫组织化学检测，超过10%的细胞出现完整胞膜强着色（3+）和（或）原位杂交检测到HER2基因扩增（单拷贝HER2基因>6或HER2/CEP17比值>2.0）。Ki-67≥14%定为为高表达，Ki-67<14%定义为低表达。依据乳腺癌诊疗规范2018版将乳腺癌分子分型分为luminal A、luminal B、 过表达、基底细胞型，其中luminal B又进一步分为luminalB Her2 阳（B阳）、luminal B Her2阴（B阴）。根据病理结果选择化疗方案并行4-6周期新辅助化疗，根据切除标本取得残留病变的组织学和免疫组化。术后病理MP分级为1-5级，将MP分级4级和5级（肿瘤细胞减少90%以上）定义为显效组，MP分级1-3级（肿瘤细胞减少小于90%）定义为非显效组。
4.统计学分析
应用SPSS 22.0统计分析软件处理数据。计量资料用均数±标准差（）表示，组间比较采用t检验。分类资料用频数及相对数表示，组间比较采用检验。P<0.05为差异有统计学意义。
5.结果
5.1 本研究回顾性分析129例病人，粗针穿刺结果，浸润性导管癌109例（84.5%），浸润性癌19例（14.7%），浸润性小叶癌1例（0.8%）。显效组共38例（29.5%），非显效组共91例（70.5%），两组的年龄均值无差别（表1）。
5.2 患者的临床因素包括月经状态、肿瘤的临床分期和分子分型，结果如表2。结果显示，绝经前和绝经后女性化疗效果无差异。临床分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的病人化疗效果无差异。本组病例不包含已转移的临床Ⅳ期病人。不同分子分型之间疗效有差异。其中过表达和基底细胞型化疗效果优于luminal A和luminal B型。两两比较，过表达和基底细胞型两组间差异无统计学意义（=0.023，P>0.05）;B阳与B阴两组间差异无统计学意义（=0.52，P>0.05），luminalA和luminal B两组间差异无统计学意义（=0.3，P>0.05）。
6.讨论
新辅助化疗的病理评价系统MP分级是基于活检和乳房切除标本比较肿瘤细胞减少的数量。目前，评价乳腺癌预后与转归的方式主要有超声、钼靶、磁共振，但是这几种检查方式都容易受检查者的主观因素影响，缺乏一定的客观性。
肿瘤对新辅助化疗的反应可以提供预后信息，达到病理完全缓解（pCR）的肿瘤和肿瘤的完全切除可以提高病人的无病生存率，这种相关性在某种程度上依赖于分子亚型，在三阴性和Her2阳性乳腺癌患者中最强。Waqar Haque的回顾性分析表明Her2阳性的乳腺癌患者pCR率最高，Luminal A 最低。Houpu Yang的实验提示Her2阳性和三阴性的pCR率明显高于Luminal类型患者，Luminal A和Luminal B型疗效较差。Houssami等人对超过11000个病人做Meta分析，提出分子亚型和pCR之间存在独立联系的证据。对于三阴性乳腺癌患者，化疗是标准的治疗方法，并且已證明其pCR率约为31%， 激素受体阳性乳腺癌患者新辅助化疗的pCR率最低，为8%。对于Her2阳性的患者，新辅助化疗联合Her2靶向治疗， pCR率为39%。随着针对特定分子亚型的新的靶向疗法不断开发，预计pCR率将会增加。对于激素受体表达呈强阳性（ER阳性和/或PR阳性）的患者，可以考虑采用新辅助内分泌治疗。 本次回顧性研究发现分子分型为Her2过表达和基底细胞型的患者pCR率高于Luminal A和Luminal B型。Her2过表达和基底细胞型对化疗的敏感性高于Luminal A和Luminal B型，与国内的研究结果类似。进一步证实了分子分型可以作为预测乳腺癌新辅助化疗疗效的独立因素，为临床医生判断患者是否可以接受化疗以及预测化疗效果提供依据。
本次研究存在样本量少，追踪时间短等弊端，新辅助化疗后不同分子分型总体生存率和无病期不同，分子分型与总体生存率和无病生存期之间的关系尚需要进一步的随访研究。筛选出最敏感的分子类型，确定最佳的化疗方案和时机，为临床医师制定治疗方案提供更好的理论依据，从而达到延长患者总体生存期，提高患者生存质量的目的。
【参考文献】
Zheng S， Zhang BL， Zou SM， et al. Different response to preoperative chemotherapy for invasive lobular and invasive ductal breast carcinoma[J]. Chinese journal of pathology 2009;38（1） 18-22.
Ogston KN， Miller D， Payne S， et al. A new histological grading system to assess response of breast cancers to primary chemotherapy： prognostic significance and survival[J] . Breast， 2003; 12： 320-327.
Lambein K， Devijver KV， Faverly D， et al. Belgian guideline for laboratory handing and pathology reporting of breast carcinoma after neoadjuvant therapy[J]. Belg J Med Oncol.2011;5：144-153.
Miller ID，Payne S，Ogston KN，et al. A new histological grading system to assess response of breast cancer to primary chemotherapy： prognostic significance and survival[J].Breast，2003，12： 320-327.
Abdel-Rahman， O; Validation of the 8th AJCC prognostic staging system for breast cancer in a population-based setting[J]. Breast Cancer Res Treat.2018，168（1）：269-275.
Ogston KN， Miller D， Payne S， et al. A new histological grading system to assess response of breast cancers to primary chemotherapy： prognostic significance and survival. Breast[J]. 2003; 12： 320-327.
Von Minckwitz G， Untch M， Blohmer JU，et al. Definition and impact of pathologic complete response on prognosis after neoadjuvant chemotherapy in various intrinsic breast cancer subtypes[J]. J Clin Oncol 2012;30（15）：1796–1804.
Cortazar P， Zhang L， Untch M， et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer： the CTNeoBC pooled analysis. Lancet 2014;384（9938）：164–172.
Haque W， Verma V， Hatch S， et al， Response rates and pathologic complete response by breast cancer molecular subtype following neoadjuvant chemotherapy . Breast Cancer Res Treat.2018 Aug;170（3）：559-567.
Houpu Yang， Retrospective analysis of concurrent docetaxel and epirubicin neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy. Which leads to better outcomes for different subtype breast cancer patients？ Medicine （Baltimore）.2018，97（40）：e12690.
Houssami N， Macaskill， P， von Minckwitz G， et al. Meta-analysis of the association of breast cancer subtype and pathologic complete response to neoadjuvant chemotherapy[J]. Eur J Cancer. 2012 Dec;48（18）：3342–3354. Petrelli F， Borgonovo K， Cabiddu M， et al. Neoadjuvant chemotherapy and concomitant trastuzumab in breast cancer： a pooled analysis of two randomized trials. Anticancer Drugs. 2011 Feb;22（2）：128–135.
Yang H， Zhou L， Wang S， et al. Retrospective analysis of concurrent docetaxel and epirubicin neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy. Which leads to better outcomes for different subtype breast cancer patients？ Medicine （Baltimore） .2018 Oct;97（40） ：e12690.
Fontein DB， Charehbili A， Nortier JW， et al. Efficacy of six month neoadjuvant endocrine therapy in postmenopausal， hormone receptor-positive breast cancer patients aphase II trial[J]. Eur J Cancer 2014;50（13）：2190–2200.
Dixon JM， Renshaw L， Macaskill EJ， et al. Increase in response rate by prolonged treatment with neoadjuvant letrozole[J]. Breast Cancer Res Treat 2009;113（1）：145–151.
第一作者：李峰（1985年），男，山東聊城，主治医师，主要从事医学影像诊断。
通讯作者： 赵爱丽（1984年），女，山东聊城， 主治医师，主要从事乳腺影像诊断。
【关键词】 乳腺癌; 新辅助化疗; 疗效;分子分型;
1.背景
新辅助化疗是中晚期乳腺癌常用的治疗手段，新辅助化疗目的主要有：缩小肿瘤体积，提高保乳率;评价肿瘤对药物的敏感性，及时调整化疗方案;通过化疗反应预测患者预后;新药疗效检测。新辅助化疗后疗效评价包括临床触摸、影像评价和的病理评价。其中病理评价最为准确。目前通用的病理评价标准是残存肿瘤细胞的MP分级。MP分级系统与患者术后的生存状态存在相关性，优于以往的评价系统。既往的研究表明，乳腺癌免疫组化表达状态、分子分型与化疗疗效及PCR有关，本文旨在研究不同分子分型之间化疗效果的差异。
2.材料
搜集2016年1月至2018年12月年聊城市人民医院接受新辅助化疗并且手术的129名乳腺癌患者的病例资料，均为女性，年龄22-70岁，平均年龄48岁，有完整的临床、影像和病理资料，通过超声、乳腺x线或PET确定病人无远处转移，临床分期参照AJCC第8版（American Joint Committee on Cancer Criteria 8 th edition ）分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期，无Ⅳ期病人。
3.方法
回顾性分析病人的免疫组化和临床病理资料。所有病人化疗前粗针穿刺取得组织病理和免疫组化结果，免疫组化结果包括，ER、PR、Her2、Ki-67，其中ER及PR阳性定义：≥1%的阳性染色肿瘤细胞。HER2阳性定义：经免疫组织化学检测，超过10%的细胞出现完整胞膜强着色（3+）和（或）原位杂交检测到HER2基因扩增（单拷贝HER2基因>6或HER2/CEP17比值>2.0）。Ki-67≥14%定为为高表达，Ki-67<14%定义为低表达。依据乳腺癌诊疗规范2018版将乳腺癌分子分型分为luminal A、luminal B、 过表达、基底细胞型，其中luminal B又进一步分为luminalB Her2 阳（B阳）、luminal B Her2阴（B阴）。根据病理结果选择化疗方案并行4-6周期新辅助化疗，根据切除标本取得残留病变的组织学和免疫组化。术后病理MP分级为1-5级，将MP分级4级和5级（肿瘤细胞减少90%以上）定义为显效组，MP分级1-3级（肿瘤细胞减少小于90%）定义为非显效组。
4.统计学分析
应用SPSS 22.0统计分析软件处理数据。计量资料用均数±标准差（）表示，组间比较采用t检验。分类资料用频数及相对数表示，组间比较采用检验。P<0.05为差异有统计学意义。
5.结果
5.1 本研究回顾性分析129例病人，粗针穿刺结果，浸润性导管癌109例（84.5%），浸润性癌19例（14.7%），浸润性小叶癌1例（0.8%）。显效组共38例（29.5%），非显效组共91例（70.5%），两组的年龄均值无差别（表1）。
5.2 患者的临床因素包括月经状态、肿瘤的临床分期和分子分型，结果如表2。结果显示，绝经前和绝经后女性化疗效果无差异。临床分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的病人化疗效果无差异。本组病例不包含已转移的临床Ⅳ期病人。不同分子分型之间疗效有差异。其中过表达和基底细胞型化疗效果优于luminal A和luminal B型。两两比较，过表达和基底细胞型两组间差异无统计学意义（=0.023，P>0.05）;B阳与B阴两组间差异无统计学意义（=0.52，P>0.05），luminalA和luminal B两组间差异无统计学意义（=0.3，P>0.05）。
6.讨论
新辅助化疗的病理评价系统MP分级是基于活检和乳房切除标本比较肿瘤细胞减少的数量。目前，评价乳腺癌预后与转归的方式主要有超声、钼靶、磁共振，但是这几种检查方式都容易受检查者的主观因素影响，缺乏一定的客观性。
肿瘤对新辅助化疗的反应可以提供预后信息，达到病理完全缓解（pCR）的肿瘤和肿瘤的完全切除可以提高病人的无病生存率，这种相关性在某种程度上依赖于分子亚型，在三阴性和Her2阳性乳腺癌患者中最强。Waqar Haque的回顾性分析表明Her2阳性的乳腺癌患者pCR率最高，Luminal A 最低。Houpu Yang的实验提示Her2阳性和三阴性的pCR率明显高于Luminal类型患者，Luminal A和Luminal B型疗效较差。Houssami等人对超过11000个病人做Meta分析，提出分子亚型和pCR之间存在独立联系的证据。对于三阴性乳腺癌患者，化疗是标准的治疗方法，并且已證明其pCR率约为31%， 激素受体阳性乳腺癌患者新辅助化疗的pCR率最低，为8%。对于Her2阳性的患者，新辅助化疗联合Her2靶向治疗， pCR率为39%。随着针对特定分子亚型的新的靶向疗法不断开发，预计pCR率将会增加。对于激素受体表达呈强阳性（ER阳性和/或PR阳性）的患者，可以考虑采用新辅助内分泌治疗。 本次回顧性研究发现分子分型为Her2过表达和基底细胞型的患者pCR率高于Luminal A和Luminal B型。Her2过表达和基底细胞型对化疗的敏感性高于Luminal A和Luminal B型，与国内的研究结果类似。进一步证实了分子分型可以作为预测乳腺癌新辅助化疗疗效的独立因素，为临床医生判断患者是否可以接受化疗以及预测化疗效果提供依据。
本次研究存在样本量少，追踪时间短等弊端，新辅助化疗后不同分子分型总体生存率和无病期不同，分子分型与总体生存率和无病生存期之间的关系尚需要进一步的随访研究。筛选出最敏感的分子类型，确定最佳的化疗方案和时机，为临床医师制定治疗方案提供更好的理论依据，从而达到延长患者总体生存期，提高患者生存质量的目的。
【参考文献】
Zheng S， Zhang BL， Zou SM， et al. Different response to preoperative chemotherapy for invasive lobular and invasive ductal breast carcinoma[J]. Chinese journal of pathology 2009;38（1） 18-22.
Ogston KN， Miller D， Payne S， et al. A new histological grading system to assess response of breast cancers to primary chemotherapy： prognostic significance and survival[J] . Breast， 2003; 12： 320-327.
Lambein K， Devijver KV， Faverly D， et al. Belgian guideline for laboratory handing and pathology reporting of breast carcinoma after neoadjuvant therapy[J]. Belg J Med Oncol.2011;5：144-153.
Miller ID，Payne S，Ogston KN，et al. A new histological grading system to assess response of breast cancer to primary chemotherapy： prognostic significance and survival[J].Breast，2003，12： 320-327.
Abdel-Rahman， O; Validation of the 8th AJCC prognostic staging system for breast cancer in a population-based setting[J]. Breast Cancer Res Treat.2018，168（1）：269-275.
Ogston KN， Miller D， Payne S， et al. A new histological grading system to assess response of breast cancers to primary chemotherapy： prognostic significance and survival. Breast[J]. 2003; 12： 320-327.
Von Minckwitz G， Untch M， Blohmer JU，et al. Definition and impact of pathologic complete response on prognosis after neoadjuvant chemotherapy in various intrinsic breast cancer subtypes[J]. J Clin Oncol 2012;30（15）：1796–1804.
Cortazar P， Zhang L， Untch M， et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer： the CTNeoBC pooled analysis. Lancet 2014;384（9938）：164–172.
Haque W， Verma V， Hatch S， et al， Response rates and pathologic complete response by breast cancer molecular subtype following neoadjuvant chemotherapy . Breast Cancer Res Treat.2018 Aug;170（3）：559-567.
Houpu Yang， Retrospective analysis of concurrent docetaxel and epirubicin neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy. Which leads to better outcomes for different subtype breast cancer patients？ Medicine （Baltimore）.2018，97（40）：e12690.
Houssami N， Macaskill， P， von Minckwitz G， et al. Meta-analysis of the association of breast cancer subtype and pathologic complete response to neoadjuvant chemotherapy[J]. Eur J Cancer. 2012 Dec;48（18）：3342–3354. Petrelli F， Borgonovo K， Cabiddu M， et al. Neoadjuvant chemotherapy and concomitant trastuzumab in breast cancer： a pooled analysis of two randomized trials. Anticancer Drugs. 2011 Feb;22（2）：128–135.
Yang H， Zhou L， Wang S， et al. Retrospective analysis of concurrent docetaxel and epirubicin neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy. Which leads to better outcomes for different subtype breast cancer patients？ Medicine （Baltimore） .2018 Oct;97（40） ：e12690.
Fontein DB， Charehbili A， Nortier JW， et al. Efficacy of six month neoadjuvant endocrine therapy in postmenopausal， hormone receptor-positive breast cancer patients aphase II trial[J]. Eur J Cancer 2014;50（13）：2190–2200.
Dixon JM， Renshaw L， Macaskill EJ， et al. Increase in response rate by prolonged treatment with neoadjuvant letrozole[J]. Breast Cancer Res Treat 2009;113（1）：145–151.
第一作者：李峰（1985年），男，山東聊城，主治医师，主要从事医学影像诊断。
通讯作者： 赵爱丽（1984年），女，山东聊城， 主治医师，主要从事乳腺影像诊断。