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【摘要】 目的：观察急性冠脉综合征（ACS）患者经过阿托伐他汀治疗后其血清基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的变化情况。方法：确诊为ACS患者90例为研究组，其中不稳定型心绞痛（UAP组）患者45例、急性心肌梗死（AMI组）患者45例入院后均在基础治疗的同时给予阿托伐他汀20 mg，每晚口服1次治疗，测定其治疗前后血清MMP-9水平。同时选取30例健康人为对照组，同样测定血清MMP-9水平。结果：研究组血清MMP-9水平明显高于对照组（P<0.01）；治疗后，UAP组和AMI组血清MMP-9水平均比治疗前明显降低（P<0.01）。结论：阿托伐他汀能够明显降低ACS患者的血清MMP-9水平，在动脉粥样硬化斑块的稳定性方面可能发挥一定的作用。
【关键词】 基质金属蛋白酶-9； 阿托伐他汀； 急性冠脉综合征
急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS），是冠心病预后最差的一种类型，已经对人类健康构成了严重的威胁。目前主要包括不稳定心绞痛、急性心肌梗死和心源性猝死。研究认为高脂血症是引起冠心病的独立危险因素，而前者又与动脉粥样硬化斑块的形成密切相关。冠状动脉粥样硬化斑块由于不稳定性和破裂进而导致血栓形成是导致ACS的主要病理过程[1]，因此如何保持斑块的稳定性将对预防和治疗ACS具有重要的临床价值。作为MMPs家族重要成员之一的MMP-9，在动脉粥样硬化斑块稳定性方面有着重要的作用，也是反应机体重要的炎性指标之一[2]。MMP-9可能是冠心病的独立危险因素之一。他汀类药物具有降脂、稳定斑块和缓解机体炎性反应的重要作用被广泛应用于临床[3]。本研究旨在探讨ACS患者在经过阿托伐他汀在治疗后其血清MMP-9的变化情况，从而为临床治疗提供依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2010年10月-2012年10月本院心内科住院治疗的确诊为ACS的患者（依据WHO的ACS诊断标准）90例为研究组，将其又分为UAP组45例，其中男25例，女20例，平均年龄（65.9±11.3）岁；AMI组45例，其中男27例，女18例，平均年龄（66.7±12.5）岁；另选取健康体检者30例为对照组，其中男17例，女13例，平均年龄（64.8±11.5）岁。
1.2 排除标准 近2个月内有服用过他汀等药物的经历；控制不良的高血压病、合并严重肝肾功能损伤、恶性肿瘤、感染性疾病、脑卒中、糖尿病、急性冠状动脉介入治疗术后、甲状腺疾病、传染性疾病的患者。
1.3 入选标准 均符合WHO制定的ACS诊断标准，临床表现为不稳定型心绞痛；非ST段抬高心肌梗死及ST段抬高心肌梗死。
1.4 方法 研究组（包括UAP组和AMI组）和对照组均常规给予阿司匹林100 mg，口服，每晚1次；单硝酸异山梨酯10 mg，口服，3次/d。如存在高血压加用血管紧张素转换酶抑制剂、β-受体阻滞剂等对症降压和活血化瘀中药等；研究组（包括UAP组和AMI组）在上述基础治疗基础上发病48 h内给予阿托伐他汀（商品名：立普妥，规格：每粒10mg，辉瑞制药有限公司生产）20 mg，每晚口服1次。对照组采集晨起空腹肘静脉血3 mL，研究组分别于入院前及治疗2周后采集晨起空腹肘静脉血3 mL。所有血液标本用ELISA法测定血清MMP-9浓度。
1.5 统计学处理 采用SPSS 11.0统计学软件对数据进行处理，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 对照组和研究组血清MMP-9水平的比较 研究组血清MMP-9水平（134.86±32.46）ng/L明显高于对照组的（88.76±14.58）ng/L，差异有统计学意义（P<0.01）。
2.2 UAP组和AMI组治疗前后MMP-9水平比较 治疗前AMI组MMP-9水平明显高于UAP组（P<0.01）；治疗后，两组血清MMP-9水平均比治疗前下降，差异有统计学意义（P<0.01），见表1。
2.3 不良反应情况 研究组仅有2例出现肝酶一过性升高，给予保肝降酶治疗后好转；未观察到横纹肌溶解症发生。
3 讨论
目前研究认为，冠心病的发生与动脉粥样硬化关系密切，作为血管壁的主要成分的细胞外基质，在动脉粥样硬化的形成过程扮演了重要的角色，与粥样硬化斑块的稳定性密切相关[4]。有研究认为作为细胞外基质具有降解活性的蛋白酶超家的MMPs，在动脉粥样硬化斑块的发生、发展中起到了重要的作用，在AS局部和ACS患者循环血液中MMPs水平均显著增加[5]。MMP-9能够通过降解细胞外基质，进而减少斑块中胶原的含量，并可抑制血管平滑肌细胞增生、促进凋亡，使斑块脂质核心增大、消减斑块纤维帽的厚度，使动脉粥样硬化斑块更容易发生破裂，继发血栓形成，最终引起ACS事件的发生[6]。MMP-9又被称为明胶酶B，主要由中性粒细胞和巨噬细胞合成与分泌。Blankenberg等[7]在对冠脉病变研究中发现，ACS患者心肌中的的巨噬细胞明显高于稳定型心绞痛患者。进一步病理结果证明，MMP-9酶原和激活的MMP-9较高的表达在冠状动脉粥样硬化斑块中[8]。本研究结果显示研究组患者血清MMP-9水平明显高于对照组。而AMI组亦明显高于UAP组（P<0.01），提示AMI患者比UAP患者伴有更明显的炎性反应因子增高过程，与国内外报道一致[9]。
他汀类药物在心血管病中的应用越来越广泛，有研究显示他汀类药物具有抑制炎症细胞浸润[10]、清除氧自由基、诱导成纤维细胞凋亡、抑制巨噬细胞及平滑肌细胞分泌MMPs，减轻斑块内炎性反应、诱导巨噬细胞及血管平滑肌细胞表达和分泌组织型金属蛋白酶抑制物因子-1以抑制胶原降解。减少脂核中脂质，增加斑块机械性稳定，增加血管平滑肌细胞及胶原的含量，稳定纤维帽等心脏保护效应[11]。Nagashima等[12]研究显示他汀类药物治疗1周即可明显降低血浆炎性反应因子的水平。研究表明，用人的巨噬细胞做体外培养后能够产生MMP-9，而加入氟伐他汀后，MMP-9的活性明显受到抑制。在对高脂血症患者临床观察发现，在服用他汀降血脂治疗的同时，粥样硬化斑块和血浆中的MMPs表达均下降。梁伟等[13]在不同调脂方案对冠心病患者基质金属蛋白酶的影响中表明：40 mg阿托伐他汀治疗较10 mg组明显降低患者MMP-2、MMP-9，升高TIMP-1。较大剂量他汀治疗可以降低的冠心病患者MMP-2、MMP-9、升高TIMP-1，可以使患者动脉粥样硬化斑块处的降解酶明显减少，易损斑块处的纤维帽不易于变薄，有助于维持患者粥样斑块的稳定性。本研究结果提示，阿托伐他汀治疗2周即明显降低了UAP组和AMI组患者血清MMP-9水平，与治疗前比较有统计学意义（P<0.05）。这一结果与国外研究报道一致[14]。 总之，血清MMP-9在冠心病的发生、发展过程中起到了重要的作用，阿托伐他汀能够明显降低血浆MMP-9水平，能够稳定动脉粥样硬化斑块，减少冠脉不良事件的发生。因此，血浆MMP-9的检测为临床诊断和治疗ACS方面提供了实验室依据，值得在医院推广。
参考文献
[1] Rauch U，Osende J I，Chesebro J H.Statins and cardiovascular diseases： the mutiple effects lipid-lowing therapy by statins[J].Atherosclerosis，2000，153（1）：181-189.
[2] Haroon Z A，Wannenburg T，Gupta M，et al.Localization of tissue transglutaminase in human carotid and coronary artery atherosclerosis： implications for plaque stability and progression[J].Laboratory investigation，2001，81（1）：83-93.
[3] RiesenW F，Engler H，Risch M，et al.Short-term effects of atorvastatin on C-reactive protein[J].European heart journal，2002，23（10）：794-799.
[4] Hansson G K.Immune mechanisms in atherosclerosis[J].Arteriosclerosis， thrombosis， and vascular biology，2001，21（12）：1876-1890.
[5] Dumont O，Loufrani L，Henrion D.Key role of the NO pathway and matrix metalloprotease-9 in high blood flow induced remodeling of rat resistance arteries[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2007，27（2）：317-324.
[6] Kim S H，Kang Y J，Kim W J，et al.Tweak can induce proinflammatory cytokines and matrix metalloproteinase - 9 in macrophages[J].Cicr J，2004，68（4）：396-399.
[7] Blankenberg S，Rupprecht H J，Poirier O，et al.Plasma concentrations and genetic variation of matrix metalloproteinase 9 and prognosis of patients with cardiovascular disease[J].Circulation，2003，107（12）：1579-1585.
[8] Fukumeto Y，Libby P，Rabkin E.Satins alter smoothmuscle cell accumulation and collagen content in established a thermal of watanabeheritable hyperlipidemic rabbits[J].Circulation，2001，103（7）：993.
[9] Biasucci L M，Colizzi C，Rizzello V，et al.Role of inflammation in the pathogenesis of unstable coronary artery diseases[J].Scandinavian Journal of Clinical & Laboratory Investigation，1999，59（230）：12-22.
[10] Tiefenbacher C P，Kapitza J，Dietz V，et al.Reduction of myocardial infarct size by fluvastatin[J].Am J Physiol Heart Cire Physio，2003，285（3）：59-64.
[11] Hayashidani S，Tsutsui H，Shiomi T，et al.Fluvastatin， a3-hydroxy-3-methylglutary l coenzyme A reductase inhibitor， attenuates left ventricular remodeling and failure after experimental myocardial infarction[J].Circulation，2002，105（7）：868-872.
[12] Nagashima H，Aoka Y，Sakomura Y，et al.A 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor， cerivastatin， suppresses production of matrix metalloproteinase-9 in human abdominal aortic aneurysm wall[J].Journal of vascular surgery，2002，36（1）：158-163.
[13]梁伟，杨晖，吴春芳，等.不同调脂方案对冠心病患者基质金属蛋白酶的影响[J].中华心血管病杂志，2009，37（5）：417-421.
[14] Kai H，Ikeda H，Yasukawa H，et al.Perpherial blood levels of matrix metalloproteinase-2 and 9 are in patients with acute coronary syndrome[J].J Am Coll Cardiol， 1998，32：368-372.
（收稿日期：2013-04-27） （本文编辑：蔡元元）
【关键词】 基质金属蛋白酶-9； 阿托伐他汀； 急性冠脉综合征
急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS），是冠心病预后最差的一种类型，已经对人类健康构成了严重的威胁。目前主要包括不稳定心绞痛、急性心肌梗死和心源性猝死。研究认为高脂血症是引起冠心病的独立危险因素，而前者又与动脉粥样硬化斑块的形成密切相关。冠状动脉粥样硬化斑块由于不稳定性和破裂进而导致血栓形成是导致ACS的主要病理过程[1]，因此如何保持斑块的稳定性将对预防和治疗ACS具有重要的临床价值。作为MMPs家族重要成员之一的MMP-9，在动脉粥样硬化斑块稳定性方面有着重要的作用，也是反应机体重要的炎性指标之一[2]。MMP-9可能是冠心病的独立危险因素之一。他汀类药物具有降脂、稳定斑块和缓解机体炎性反应的重要作用被广泛应用于临床[3]。本研究旨在探讨ACS患者在经过阿托伐他汀在治疗后其血清MMP-9的变化情况，从而为临床治疗提供依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2010年10月-2012年10月本院心内科住院治疗的确诊为ACS的患者（依据WHO的ACS诊断标准）90例为研究组，将其又分为UAP组45例，其中男25例，女20例，平均年龄（65.9±11.3）岁；AMI组45例，其中男27例，女18例，平均年龄（66.7±12.5）岁；另选取健康体检者30例为对照组，其中男17例，女13例，平均年龄（64.8±11.5）岁。
1.2 排除标准 近2个月内有服用过他汀等药物的经历；控制不良的高血压病、合并严重肝肾功能损伤、恶性肿瘤、感染性疾病、脑卒中、糖尿病、急性冠状动脉介入治疗术后、甲状腺疾病、传染性疾病的患者。
1.3 入选标准 均符合WHO制定的ACS诊断标准，临床表现为不稳定型心绞痛；非ST段抬高心肌梗死及ST段抬高心肌梗死。
1.4 方法 研究组（包括UAP组和AMI组）和对照组均常规给予阿司匹林100 mg，口服，每晚1次；单硝酸异山梨酯10 mg，口服，3次/d。如存在高血压加用血管紧张素转换酶抑制剂、β-受体阻滞剂等对症降压和活血化瘀中药等；研究组（包括UAP组和AMI组）在上述基础治疗基础上发病48 h内给予阿托伐他汀（商品名：立普妥，规格：每粒10mg，辉瑞制药有限公司生产）20 mg，每晚口服1次。对照组采集晨起空腹肘静脉血3 mL，研究组分别于入院前及治疗2周后采集晨起空腹肘静脉血3 mL。所有血液标本用ELISA法测定血清MMP-9浓度。
1.5 统计学处理 采用SPSS 11.0统计学软件对数据进行处理，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 对照组和研究组血清MMP-9水平的比较 研究组血清MMP-9水平（134.86±32.46）ng/L明显高于对照组的（88.76±14.58）ng/L，差异有统计学意义（P<0.01）。
2.2 UAP组和AMI组治疗前后MMP-9水平比较 治疗前AMI组MMP-9水平明显高于UAP组（P<0.01）；治疗后，两组血清MMP-9水平均比治疗前下降，差异有统计学意义（P<0.01），见表1。
2.3 不良反应情况 研究组仅有2例出现肝酶一过性升高，给予保肝降酶治疗后好转；未观察到横纹肌溶解症发生。
3 讨论
目前研究认为，冠心病的发生与动脉粥样硬化关系密切，作为血管壁的主要成分的细胞外基质，在动脉粥样硬化的形成过程扮演了重要的角色，与粥样硬化斑块的稳定性密切相关[4]。有研究认为作为细胞外基质具有降解活性的蛋白酶超家的MMPs，在动脉粥样硬化斑块的发生、发展中起到了重要的作用，在AS局部和ACS患者循环血液中MMPs水平均显著增加[5]。MMP-9能够通过降解细胞外基质，进而减少斑块中胶原的含量，并可抑制血管平滑肌细胞增生、促进凋亡，使斑块脂质核心增大、消减斑块纤维帽的厚度，使动脉粥样硬化斑块更容易发生破裂，继发血栓形成，最终引起ACS事件的发生[6]。MMP-9又被称为明胶酶B，主要由中性粒细胞和巨噬细胞合成与分泌。Blankenberg等[7]在对冠脉病变研究中发现，ACS患者心肌中的的巨噬细胞明显高于稳定型心绞痛患者。进一步病理结果证明，MMP-9酶原和激活的MMP-9较高的表达在冠状动脉粥样硬化斑块中[8]。本研究结果显示研究组患者血清MMP-9水平明显高于对照组。而AMI组亦明显高于UAP组（P<0.01），提示AMI患者比UAP患者伴有更明显的炎性反应因子增高过程，与国内外报道一致[9]。
他汀类药物在心血管病中的应用越来越广泛，有研究显示他汀类药物具有抑制炎症细胞浸润[10]、清除氧自由基、诱导成纤维细胞凋亡、抑制巨噬细胞及平滑肌细胞分泌MMPs，减轻斑块内炎性反应、诱导巨噬细胞及血管平滑肌细胞表达和分泌组织型金属蛋白酶抑制物因子-1以抑制胶原降解。减少脂核中脂质，增加斑块机械性稳定，增加血管平滑肌细胞及胶原的含量，稳定纤维帽等心脏保护效应[11]。Nagashima等[12]研究显示他汀类药物治疗1周即可明显降低血浆炎性反应因子的水平。研究表明，用人的巨噬细胞做体外培养后能够产生MMP-9，而加入氟伐他汀后，MMP-9的活性明显受到抑制。在对高脂血症患者临床观察发现，在服用他汀降血脂治疗的同时，粥样硬化斑块和血浆中的MMPs表达均下降。梁伟等[13]在不同调脂方案对冠心病患者基质金属蛋白酶的影响中表明：40 mg阿托伐他汀治疗较10 mg组明显降低患者MMP-2、MMP-9，升高TIMP-1。较大剂量他汀治疗可以降低的冠心病患者MMP-2、MMP-9、升高TIMP-1，可以使患者动脉粥样硬化斑块处的降解酶明显减少，易损斑块处的纤维帽不易于变薄，有助于维持患者粥样斑块的稳定性。本研究结果提示，阿托伐他汀治疗2周即明显降低了UAP组和AMI组患者血清MMP-9水平，与治疗前比较有统计学意义（P<0.05）。这一结果与国外研究报道一致[14]。 总之，血清MMP-9在冠心病的发生、发展过程中起到了重要的作用，阿托伐他汀能够明显降低血浆MMP-9水平，能够稳定动脉粥样硬化斑块，减少冠脉不良事件的发生。因此，血浆MMP-9的检测为临床诊断和治疗ACS方面提供了实验室依据，值得在医院推广。
参考文献
[1] Rauch U，Osende J I，Chesebro J H.Statins and cardiovascular diseases： the mutiple effects lipid-lowing therapy by statins[J].Atherosclerosis，2000，153（1）：181-189.
[2] Haroon Z A，Wannenburg T，Gupta M，et al.Localization of tissue transglutaminase in human carotid and coronary artery atherosclerosis： implications for plaque stability and progression[J].Laboratory investigation，2001，81（1）：83-93.
[3] RiesenW F，Engler H，Risch M，et al.Short-term effects of atorvastatin on C-reactive protein[J].European heart journal，2002，23（10）：794-799.
[4] Hansson G K.Immune mechanisms in atherosclerosis[J].Arteriosclerosis， thrombosis， and vascular biology，2001，21（12）：1876-1890.
[5] Dumont O，Loufrani L，Henrion D.Key role of the NO pathway and matrix metalloprotease-9 in high blood flow induced remodeling of rat resistance arteries[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2007，27（2）：317-324.
[6] Kim S H，Kang Y J，Kim W J，et al.Tweak can induce proinflammatory cytokines and matrix metalloproteinase - 9 in macrophages[J].Cicr J，2004，68（4）：396-399.
[7] Blankenberg S，Rupprecht H J，Poirier O，et al.Plasma concentrations and genetic variation of matrix metalloproteinase 9 and prognosis of patients with cardiovascular disease[J].Circulation，2003，107（12）：1579-1585.
[8] Fukumeto Y，Libby P，Rabkin E.Satins alter smoothmuscle cell accumulation and collagen content in established a thermal of watanabeheritable hyperlipidemic rabbits[J].Circulation，2001，103（7）：993.
[9] Biasucci L M，Colizzi C，Rizzello V，et al.Role of inflammation in the pathogenesis of unstable coronary artery diseases[J].Scandinavian Journal of Clinical & Laboratory Investigation，1999，59（230）：12-22.
[10] Tiefenbacher C P，Kapitza J，Dietz V，et al.Reduction of myocardial infarct size by fluvastatin[J].Am J Physiol Heart Cire Physio，2003，285（3）：59-64.
[11] Hayashidani S，Tsutsui H，Shiomi T，et al.Fluvastatin， a3-hydroxy-3-methylglutary l coenzyme A reductase inhibitor， attenuates left ventricular remodeling and failure after experimental myocardial infarction[J].Circulation，2002，105（7）：868-872.
[12] Nagashima H，Aoka Y，Sakomura Y，et al.A 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor， cerivastatin， suppresses production of matrix metalloproteinase-9 in human abdominal aortic aneurysm wall[J].Journal of vascular surgery，2002，36（1）：158-163.
[13]梁伟，杨晖，吴春芳，等.不同调脂方案对冠心病患者基质金属蛋白酶的影响[J].中华心血管病杂志，2009，37（5）：417-421.
[14] Kai H，Ikeda H，Yasukawa H，et al.Perpherial blood levels of matrix metalloproteinase-2 and 9 are in patients with acute coronary syndrome[J].J Am Coll Cardiol， 1998，32：368-372.
（收稿日期：2013-04-27） （本文编辑：蔡元元）