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【关键词】大肠癌；PCNA；研究进展
【中图分类号】R735.34 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2014）06-3564-01
大肠癌是一种常见的恶性肿瘤，近年来随着饮食结构的变化，大肠癌的发病率呈上升趋势。研究与大肠癌相关的因子，对于大肠癌的防治是十分必要的。PCNA（增殖细胞核抗原）是一种DNA聚合酶δ的辅助蛋白，它和DNA复制及细胞增殖密切相关。本文就PCNA因子与大肠癌的发生、发展等方面予以综述。
1 PCNA的结构及分子生物学特性
PCNA为增殖细胞核抗原（Proliferating cell nuclear antigen），是在1978年由Miyachi等[1]首次发现的，仅表达在增殖细胞的胞核中。PCNA表达水平的变化和DNA复制时相的改变具有明显的同步性，在增殖细胞中它的表达水平存在一个周期性变化：即PCNA的表达水平和增殖细胞中DNA复制的活跃程度基本保持一致。因此PCNA通常被作为一项评估细胞增殖活性的重要指标，尤其是能反映肿瘤细胞的增殖状态。所以PCNA对于肿瘤学研究具有重要参考意义。PCNA是由三个首尾相连的同源单体构成的，每个单体都含有两个空间结构相同的结构域，因此PCNA的空间结构是特殊的六边形环状三级结构[2]，PCNA是DNA聚合酶δ的辅助蛋白，当DNA复制时PCNA可将DNA聚合酶δ固定于DNA链上，PCNA不仅能反映细胞增殖状态，而且还参与细胞周期的调控，细胞周期的调控是非常复杂的，是一个多蛋白多基因参与的过程，PCNA究竟在调控过程中扮演着什么角色，它和其它调控因子的关系是什么，这些问题我们了解的还很浅显，故有待于进一步研究。
研究发现PCNA存在着两种形式：（1）非可溶性PCNA：表达在细胞核，它参与DNA的合成，是DNA合成不可或缺的因子，其表达水平和细胞周期的变化同步，不溶于有机溶剂；（2）可溶性PCNA：表达在细胞浆，它不参与DNA合成，其表达水平和细胞周期无相关性，它可能和DNA修复有关，易溶于有机溶剂，这种PCNA含量极少。通常所说的PCNA是指前者。
2 PCNA的功能
2.1 直接参与细胞核内DNA的合成：
这是PCNA最重要的生物学功能，PCNA表达水平的变化和DNA复制时相的改变具有明显的同步性，这充分反映了PCNA参与了细胞核内DNA的合成，前文已谈到：当DNA复制时PCNA作为DNA聚合酶δ的辅助蛋白，将DNA聚合酶δ固定于DNA链上[ 3]，以此来参与细胞核内DNA的合成；
2.2 参与细胞周期调控功能及其它常见功能：
细胞周期的调控是非常复杂的，是一个多蛋白多基因参与的过程。在细胞周期中CDK抑制蛋白（CKI）、依赖细胞周期蛋白的激酶（CDK）以及细胞周期蛋白（cyclin）彼此作用，三者共同调控着时相的转换，PCNA参与细胞周期调控的过程如下：P21是CDK的抑制因子，PCNA和P21结合后能有效降低CDK/cyclin复合体活性，抑制DNA复制，P21又是PCNA的结合蛋白，能与PCNA以3：1的比例结合，当它占据PCNA所有的结合位点后，就会抑制PCNA与其它蛋白结合，从而抑制PCNA的功能，但当PCNA结合位点的数量超过P21的结合能力时， PCNA便可同相应DNA复制位点相结合，发挥其辅助DNA聚合酶δ的功能，使细胞进入S期[4]；
2.3 PCNA还可以参与DNA修复及细胞凋亡等过程。
3 PCNA与恶性肿瘤
从某种意义上说细胞增殖失控和细胞周期调控异常导致了肿瘤的发生，而PCNA能参与DNA合成及細胞周期调控，这就决定了它必然会成为肿瘤学的研究重点。大量的实验反映：PCNA不但可以反应肿瘤细胞的增殖状态，而且还和很多肿瘤的分化、浸润、分期、转移及预后相关。例如：Shang等[5]的研究结果显示： PCNA在子宫内膜癌中的表达情况和其肿瘤的恶性程度及临床分期相关，肿瘤标本的恶性程度越高，临床分期越晚，PCNA阳性表达率越高。
PCNA和乳腺癌：大量实验显示：PCNA和乳腺癌的分化、分期、预后相关，尤其是和预后相关。Malkas等[6]认为：PCNA和乳腺癌的关系密切，可作为乳腺癌的分子标记物。这提示PCNA在乳腺癌的临床诊断方面有重要参考价值。
PCNA和胃癌：很多实验显示，PCNA和胃癌的分化存在密切的关系，在早期胃癌中，PCNA在非典型性增生粘膜中的表达水平显著高于肠上皮化生粘膜和正常粘膜，且PCNA表达水平伴随着不典型性增生程度的加重而逐渐上升。关于PCNA和胃癌预后的关系，多数学者认为二者存在关联性，但也有学者持反对意见，如Ozercan等就认为PCNA对于判断胃癌预后没有参考意义。因此关于PCNA与胃癌预后的关系国内外文献目前尚未达成一致。
PCNA和大肠癌：徐红等研究显示：在大肠癌和腺瘤、大肠癌和正常粘膜之间PCNA的表达存在显著差异，在正常粘膜和腺瘤之间无统计学差异。其他实验也有类似发现，这对大肠癌的临床诊断是有意义的。大量文献显示：PCNA和大肠癌的分化程度密切相关，但关于PCNA和Dukes分期的关系尚无统一意见，Bosniak[6]研究显示：PCNA表达水平与Dukes分期呈正相关。但也有人认为PCNA表达水平与Dukes分期无相关性。
参考文献
[1] Takahashi T， Caviness VS Jr. PCNA-binding to DNA at the G1/S transition in proliferating cells of the developing cerebral wall [J]. J Neurocytol， 1993，22 （12）：1096-102.
[2] Maga G， Hubscher U. Proliferating cell nuclear antigen（PCNA）：A dancer with many partners[J]. J Cell Sci， 2003，116（ pt 15）：3051-60.
[3] Xing G， Kirouac K， Shin YJ， et al. Structural insight into recruitment of translesion DNA polymerase Dpo4 to sliding clamp PCNA（J）. Mol Microbiol，2009，71（3）：678-91
[4] Zhang H， Xiong Y， Beach D. Proliferating cell nuclear antigen and p21 are components of multiple cell cycle kinase complexes [J]. Mol Biol Cell，1993，4（9）：897-906.
[5] Landberg G， Roos G. Antibodies to proliferating cell nuclear antigen as S-phase probes in flow cytometric cell cycle analysis. Cancer Res，1991，51（17）：4570-4.
[6] Bosniak MA. Problems in the radiologic diagnosis of renal parenchymal tumors[J]. Urol Clin North Am. 1993，20（2）：217-30.
【中图分类号】R735.34 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2014）06-3564-01
大肠癌是一种常见的恶性肿瘤，近年来随着饮食结构的变化，大肠癌的发病率呈上升趋势。研究与大肠癌相关的因子，对于大肠癌的防治是十分必要的。PCNA（增殖细胞核抗原）是一种DNA聚合酶δ的辅助蛋白，它和DNA复制及细胞增殖密切相关。本文就PCNA因子与大肠癌的发生、发展等方面予以综述。
1 PCNA的结构及分子生物学特性
PCNA为增殖细胞核抗原（Proliferating cell nuclear antigen），是在1978年由Miyachi等[1]首次发现的，仅表达在增殖细胞的胞核中。PCNA表达水平的变化和DNA复制时相的改变具有明显的同步性，在增殖细胞中它的表达水平存在一个周期性变化：即PCNA的表达水平和增殖细胞中DNA复制的活跃程度基本保持一致。因此PCNA通常被作为一项评估细胞增殖活性的重要指标，尤其是能反映肿瘤细胞的增殖状态。所以PCNA对于肿瘤学研究具有重要参考意义。PCNA是由三个首尾相连的同源单体构成的，每个单体都含有两个空间结构相同的结构域，因此PCNA的空间结构是特殊的六边形环状三级结构[2]，PCNA是DNA聚合酶δ的辅助蛋白，当DNA复制时PCNA可将DNA聚合酶δ固定于DNA链上，PCNA不仅能反映细胞增殖状态，而且还参与细胞周期的调控，细胞周期的调控是非常复杂的，是一个多蛋白多基因参与的过程，PCNA究竟在调控过程中扮演着什么角色，它和其它调控因子的关系是什么，这些问题我们了解的还很浅显，故有待于进一步研究。
研究发现PCNA存在着两种形式：（1）非可溶性PCNA：表达在细胞核，它参与DNA的合成，是DNA合成不可或缺的因子，其表达水平和细胞周期的变化同步，不溶于有机溶剂；（2）可溶性PCNA：表达在细胞浆，它不参与DNA合成，其表达水平和细胞周期无相关性，它可能和DNA修复有关，易溶于有机溶剂，这种PCNA含量极少。通常所说的PCNA是指前者。
2 PCNA的功能
2.1 直接参与细胞核内DNA的合成：
这是PCNA最重要的生物学功能，PCNA表达水平的变化和DNA复制时相的改变具有明显的同步性，这充分反映了PCNA参与了细胞核内DNA的合成，前文已谈到：当DNA复制时PCNA作为DNA聚合酶δ的辅助蛋白，将DNA聚合酶δ固定于DNA链上[ 3]，以此来参与细胞核内DNA的合成；
2.2 参与细胞周期调控功能及其它常见功能：
细胞周期的调控是非常复杂的，是一个多蛋白多基因参与的过程。在细胞周期中CDK抑制蛋白（CKI）、依赖细胞周期蛋白的激酶（CDK）以及细胞周期蛋白（cyclin）彼此作用，三者共同调控着时相的转换，PCNA参与细胞周期调控的过程如下：P21是CDK的抑制因子，PCNA和P21结合后能有效降低CDK/cyclin复合体活性，抑制DNA复制，P21又是PCNA的结合蛋白，能与PCNA以3：1的比例结合，当它占据PCNA所有的结合位点后，就会抑制PCNA与其它蛋白结合，从而抑制PCNA的功能，但当PCNA结合位点的数量超过P21的结合能力时， PCNA便可同相应DNA复制位点相结合，发挥其辅助DNA聚合酶δ的功能，使细胞进入S期[4]；
2.3 PCNA还可以参与DNA修复及细胞凋亡等过程。
3 PCNA与恶性肿瘤
从某种意义上说细胞增殖失控和细胞周期调控异常导致了肿瘤的发生，而PCNA能参与DNA合成及細胞周期调控，这就决定了它必然会成为肿瘤学的研究重点。大量的实验反映：PCNA不但可以反应肿瘤细胞的增殖状态，而且还和很多肿瘤的分化、浸润、分期、转移及预后相关。例如：Shang等[5]的研究结果显示： PCNA在子宫内膜癌中的表达情况和其肿瘤的恶性程度及临床分期相关，肿瘤标本的恶性程度越高，临床分期越晚，PCNA阳性表达率越高。
PCNA和乳腺癌：大量实验显示：PCNA和乳腺癌的分化、分期、预后相关，尤其是和预后相关。Malkas等[6]认为：PCNA和乳腺癌的关系密切，可作为乳腺癌的分子标记物。这提示PCNA在乳腺癌的临床诊断方面有重要参考价值。
PCNA和胃癌：很多实验显示，PCNA和胃癌的分化存在密切的关系，在早期胃癌中，PCNA在非典型性增生粘膜中的表达水平显著高于肠上皮化生粘膜和正常粘膜，且PCNA表达水平伴随着不典型性增生程度的加重而逐渐上升。关于PCNA和胃癌预后的关系，多数学者认为二者存在关联性，但也有学者持反对意见，如Ozercan等就认为PCNA对于判断胃癌预后没有参考意义。因此关于PCNA与胃癌预后的关系国内外文献目前尚未达成一致。
PCNA和大肠癌：徐红等研究显示：在大肠癌和腺瘤、大肠癌和正常粘膜之间PCNA的表达存在显著差异，在正常粘膜和腺瘤之间无统计学差异。其他实验也有类似发现，这对大肠癌的临床诊断是有意义的。大量文献显示：PCNA和大肠癌的分化程度密切相关，但关于PCNA和Dukes分期的关系尚无统一意见，Bosniak[6]研究显示：PCNA表达水平与Dukes分期呈正相关。但也有人认为PCNA表达水平与Dukes分期无相关性。
参考文献
[1] Takahashi T， Caviness VS Jr. PCNA-binding to DNA at the G1/S transition in proliferating cells of the developing cerebral wall [J]. J Neurocytol， 1993，22 （12）：1096-102.
[2] Maga G， Hubscher U. Proliferating cell nuclear antigen（PCNA）：A dancer with many partners[J]. J Cell Sci， 2003，116（ pt 15）：3051-60.
[3] Xing G， Kirouac K， Shin YJ， et al. Structural insight into recruitment of translesion DNA polymerase Dpo4 to sliding clamp PCNA（J）. Mol Microbiol，2009，71（3）：678-91
[4] Zhang H， Xiong Y， Beach D. Proliferating cell nuclear antigen and p21 are components of multiple cell cycle kinase complexes [J]. Mol Biol Cell，1993，4（9）：897-906.
[5] Landberg G， Roos G. Antibodies to proliferating cell nuclear antigen as S-phase probes in flow cytometric cell cycle analysis. Cancer Res，1991，51（17）：4570-4.
[6] Bosniak MA. Problems in the radiologic diagnosis of renal parenchymal tumors[J]. Urol Clin North Am. 1993，20（2）：217-30.