论文部分内容阅读
[摘要]：骨质疏松症是一个重大的社会公共卫生问题，随着世界人口的老龄化现象而日益普遍。与骨质疏松症相关的骨折通常会导致发病率，死亡率以及相关的社会和经济成本显着增加。随着相关研究进一步深人，发现与老年衰老密切相关，其中汉与衰老基因SIRT1与PGC-1a的关系密切。
[关键词]：骨质疏松症，血清，衰老基因
[中图分类号]R816.8 [文献标识码]A [文章编号]2107-2306（2020）04-132-01
1骨质疏松的诊断与分期
评估骨质疏松症的最终目标是评估现有骨量，基于该临床评估确定骨折风险以及做出适当治疗干预的决策。基于双能X线吸收检测法（DualenergyX-rayabsorptionmetryDXA）测量的结果是目前认可最多的骨质疏松症诊断标准[1]。评估现有骨量，根据该临床评估确定骨折风险以及做出适当的治疗干预措施的决策。目前通用的骨质疏松症诊断指标是DXA测量的骨密度结果。使用双能X射线骨密度检测器在前后位置检测股骨近端和腰椎的BMD。获得BMD和T值：（1）T>-1.0，正常（2）-2.5<T<-1.0，骨量减少;（3）T<-2.5，OP。
2流行病学
骨质疏松症是一种与衰老和年龄密切相关的骨骼疾病。据统计，中国人口总数中的15.5%为60岁以上的老年人，其中65岁以上的约占总人口数的10.1%，是全球老年人数量最多的国家之一。随着人口结构进一步的失调，据粗略估算我国骨质疏松症患者在2016年已经接近1.5亿余人口。据统计，我国每年在主要用于治疗骨质疏松性骨折的医疗费用，呈倍数的增长[2、3]。
3骨质疏松与衰老的关系
骨質疏松是一种老年性的疾病，骨质疏松及其所带来的骨折及其他系统疾病的影响，未来对我国现行行社会医疗机构造成巨大的压力。随着年龄的增长，人体的各方面机能下降，对老年人的健康构成了巨大的危险，积极地干预衰老的进程，实现健康老龄化，结合国内外抗衰老研究的最新成果，包括中国传统医学的优势绝对是正确可行的医学方向。尤其是近些年来，在对衰老相关基因调控中发现SIRTI与PGC-1a与骨骼系统分化及代谢密切相关[4，5]。
1临床表现
骨质疏松的早期临床表现可无明显症状，或仅仅表面为一种与衰老伴行无症状的体力下降，活动量减少。随着病情的缓慢发展，体内的骨量不断丢失，开始出现腰背部的疼痛或其他部位骨骼疼痛，绝大数患者都是以疼痛为首发症状。在老年长期骨质疏松患者身上，可出现脊柱变形，导致不同程度的驼背或者身高变矮。很多骨折疏松患者本身并没有任何特殊表现，只有当患者出现骨折后可被发现诊断为骨质疏松症，其骨折的原因常常为轻微的暴力或者摔倒所致。近年来，在心理方面的变化是很多骨质疏松患者常见的表现，伴随着生活质量的下降，活动行走的不便，很多老年人出现焦虑、恐惧抑郁等心理症状，给患者本身及家庭带来巨大的负担，这种表现在骨质疏松骨折后患者更为明显，也逐渐的引起了必要的重视与关注。
5骨质疏松与衰老基因的相互关系
已知有七个哺乳动物的sirtuins（SIRT1-7）SIRT1通过组蛋白和非组蛋白的去酰化去乙酰化作用来调节特定基因的表达SIRTI使组蛋白H3，H4和H1脱乙酰化，但还修饰了50多种非组蛋白蛋白，包括转录因子，例如p53，核因子-kB（NF-kB）和FoxO[6，7]。过去的十年相关动物研究表明，SIRT1除了（或可能是）其在长寿中的作用之外，还调节骨骼重塑。SIRT1至到少部分通过成骨细胞生成和破骨细胞生成的细胞自主调节发挥其作用。这些发现是一致的在体外实验中：SIRTI已被证明可通过其对NFKB的负调控和对FOXO转录因子的正调控来抑制破骨细胞分化。并促进成骨细胞承诺刺激p-catenin，FOXO和RUNX2活性来促进/分化和抑制PPARy。SIRTI是骨重塑的营养敏感调节因子。同样，SIRT1的药理激活作用已被反复证明能增加小鼠的骨量，因此，希望这些发现能够被转化为更好地治疗人类骨质疏松的疗法。
过氧化物酶体增殖物激活受体y（PPARy）共激活因子1-a（PGC-1a）最初是在棕色脂肪中介导的，通过充当调节热原性基因表达的关键转录共激活因子，它是骨骼肌，肝，脑和心脏生物发生和氧化代谢的主要调节剂[8]。PGC-1a失调与胰岛素抵抗和心肌病的发病机制有关。在介导富含线粒体的细胞中对抗活性氧（ROS）产生和炎症的防御中，它也是关键角色。使用敲除小鼠模型进行的遗传研究表明，PCC-1a是诱导生热基因所必需的，而不是棕色脂肪分化所必需的。据报道，PGC-1a可预防骨骼肌衰老并激活肌肉脂质的脂肪生成。我们发现PGC-1a的水平随着骨组织的衰老而降低。尽管PGC-1a充当与成脂主调节剂PPARy相关的共激活因子，我们发现PCC-1a的丧失会以成骨为代价促进SSC的成脂分化[9]。PGC-1a的间充质细胞特异性缺失促进骨质疏松症的骨丢失和MAT积累。相比之下，PCC-1a的诱导减弱了骨质疏松症的脂肪形成转移并促进了骨形成[10]。
6结论
通过在骨髓间充质细胞，成骨细胞，破骨细胞以及可能的激素信号通路中发挥作用，SIRT1可抵消通常随着年龄增长而发生的骨骼重塑失衡。考虑到它作为抗衰老基因的作用，也许并不令人惊讶。因此，靶向SIRTI的药物可以提供一种微调重塑过程的方法，而不是将其关闭，从而可以为更有效和更有针对性的治疗铺平道路。实际上，治疗骨质疏松症（一种典型的衰老相关疾病）的功效可能是SIRTI药物可能发挥更广泛的作用来延缓衰老过程本身的第个迹象。PCC-1a的丢失会增强骨骼老化中的骨丢失和骨髓脂肪组织的积累，并且间充质细胞中PGC-1a的消耗加剧骨质疏松症的骨脂失衡，另外成骨细胞中PGC-1a的耗竭加剧了骨质疏松症患者骨质的流失。 参考文献
[1]夏维波，章振林林华金小岚余卫付勤原发性骨质疏松症诊疗指南（2017）[J].中国骨质疏松杂志，2019，25（03）;281-309.
[2]Miller P D. Management of severe osteoporosis[]. Expert Opin Pharmacother，2016，17（4）：473-88.
[3]馬俊岭郭海英，阳晓东骨质疏松症的流行行病学概况[J]中国全科医学，2009，12（18）：17441746.
[4]Zainabadi K， Liu CJ， Caldwell L M， et al. SIRTI is a positive regulator of in vivo bone mass and a therapeutic target for osteoporosis[J]. PLoS One， 2017，12（9）：e0185236.
[5]何琪杨SIRTl去乙酰化酶在代谢和抗衰老中的作用机制的实用老年医学，2010，2401）;13-16.
[6]杨旭浩.SIRT1在白藜芦醇调控骨质疏松大鼠的成骨细胞线粒体自噬中的作用及机制[D.中国医科大学2019.
[7]王小伟.白藜芦醇通过SIRTI/NF一KB信号通路预防骨质疏松症的实验研究[D]武汉大学，2018.
[8]Yu B， Huo L， Liu Y， et al. PGC-lalpha Controls Skeletal Stem Cell Fate and Bone-Fat Balance in Osteoporosis and Skeletal Aging by Inducing TAZJ] Cell Stem Cell，2018，23（2）：193-209.e5.
[9]Lane N. Epidemiology， etiology， and diagnosis of osteoporosis [J]. Am J Obstet Gynecol， 2006， 194（2 Suppl）： S3-11.
[10]Zainabadi K， Liu C J， Guarente L. SIRTI is a positive regulator of the master osteoblast transcription factor， RUNX2[J]. PLOS One， 2017， 12（5）：e0178520.
[关键词]：骨质疏松症，血清，衰老基因
[中图分类号]R816.8 [文献标识码]A [文章编号]2107-2306（2020）04-132-01
1骨质疏松的诊断与分期
评估骨质疏松症的最终目标是评估现有骨量，基于该临床评估确定骨折风险以及做出适当治疗干预的决策。基于双能X线吸收检测法（DualenergyX-rayabsorptionmetryDXA）测量的结果是目前认可最多的骨质疏松症诊断标准[1]。评估现有骨量，根据该临床评估确定骨折风险以及做出适当的治疗干预措施的决策。目前通用的骨质疏松症诊断指标是DXA测量的骨密度结果。使用双能X射线骨密度检测器在前后位置检测股骨近端和腰椎的BMD。获得BMD和T值：（1）T>-1.0，正常（2）-2.5<T<-1.0，骨量减少;（3）T<-2.5，OP。
2流行病学
骨质疏松症是一种与衰老和年龄密切相关的骨骼疾病。据统计，中国人口总数中的15.5%为60岁以上的老年人，其中65岁以上的约占总人口数的10.1%，是全球老年人数量最多的国家之一。随着人口结构进一步的失调，据粗略估算我国骨质疏松症患者在2016年已经接近1.5亿余人口。据统计，我国每年在主要用于治疗骨质疏松性骨折的医疗费用，呈倍数的增长[2、3]。
3骨质疏松与衰老的关系
骨質疏松是一种老年性的疾病，骨质疏松及其所带来的骨折及其他系统疾病的影响，未来对我国现行行社会医疗机构造成巨大的压力。随着年龄的增长，人体的各方面机能下降，对老年人的健康构成了巨大的危险，积极地干预衰老的进程，实现健康老龄化，结合国内外抗衰老研究的最新成果，包括中国传统医学的优势绝对是正确可行的医学方向。尤其是近些年来，在对衰老相关基因调控中发现SIRTI与PGC-1a与骨骼系统分化及代谢密切相关[4，5]。
1临床表现
骨质疏松的早期临床表现可无明显症状，或仅仅表面为一种与衰老伴行无症状的体力下降，活动量减少。随着病情的缓慢发展，体内的骨量不断丢失，开始出现腰背部的疼痛或其他部位骨骼疼痛，绝大数患者都是以疼痛为首发症状。在老年长期骨质疏松患者身上，可出现脊柱变形，导致不同程度的驼背或者身高变矮。很多骨折疏松患者本身并没有任何特殊表现，只有当患者出现骨折后可被发现诊断为骨质疏松症，其骨折的原因常常为轻微的暴力或者摔倒所致。近年来，在心理方面的变化是很多骨质疏松患者常见的表现，伴随着生活质量的下降，活动行走的不便，很多老年人出现焦虑、恐惧抑郁等心理症状，给患者本身及家庭带来巨大的负担，这种表现在骨质疏松骨折后患者更为明显，也逐渐的引起了必要的重视与关注。
5骨质疏松与衰老基因的相互关系
已知有七个哺乳动物的sirtuins（SIRT1-7）SIRT1通过组蛋白和非组蛋白的去酰化去乙酰化作用来调节特定基因的表达SIRTI使组蛋白H3，H4和H1脱乙酰化，但还修饰了50多种非组蛋白蛋白，包括转录因子，例如p53，核因子-kB（NF-kB）和FoxO[6，7]。过去的十年相关动物研究表明，SIRT1除了（或可能是）其在长寿中的作用之外，还调节骨骼重塑。SIRT1至到少部分通过成骨细胞生成和破骨细胞生成的细胞自主调节发挥其作用。这些发现是一致的在体外实验中：SIRTI已被证明可通过其对NFKB的负调控和对FOXO转录因子的正调控来抑制破骨细胞分化。并促进成骨细胞承诺刺激p-catenin，FOXO和RUNX2活性来促进/分化和抑制PPARy。SIRTI是骨重塑的营养敏感调节因子。同样，SIRT1的药理激活作用已被反复证明能增加小鼠的骨量，因此，希望这些发现能够被转化为更好地治疗人类骨质疏松的疗法。
过氧化物酶体增殖物激活受体y（PPARy）共激活因子1-a（PGC-1a）最初是在棕色脂肪中介导的，通过充当调节热原性基因表达的关键转录共激活因子，它是骨骼肌，肝，脑和心脏生物发生和氧化代谢的主要调节剂[8]。PGC-1a失调与胰岛素抵抗和心肌病的发病机制有关。在介导富含线粒体的细胞中对抗活性氧（ROS）产生和炎症的防御中，它也是关键角色。使用敲除小鼠模型进行的遗传研究表明，PCC-1a是诱导生热基因所必需的，而不是棕色脂肪分化所必需的。据报道，PGC-1a可预防骨骼肌衰老并激活肌肉脂质的脂肪生成。我们发现PGC-1a的水平随着骨组织的衰老而降低。尽管PGC-1a充当与成脂主调节剂PPARy相关的共激活因子，我们发现PCC-1a的丧失会以成骨为代价促进SSC的成脂分化[9]。PGC-1a的间充质细胞特异性缺失促进骨质疏松症的骨丢失和MAT积累。相比之下，PCC-1a的诱导减弱了骨质疏松症的脂肪形成转移并促进了骨形成[10]。
6结论
通过在骨髓间充质细胞，成骨细胞，破骨细胞以及可能的激素信号通路中发挥作用，SIRT1可抵消通常随着年龄增长而发生的骨骼重塑失衡。考虑到它作为抗衰老基因的作用，也许并不令人惊讶。因此，靶向SIRTI的药物可以提供一种微调重塑过程的方法，而不是将其关闭，从而可以为更有效和更有针对性的治疗铺平道路。实际上，治疗骨质疏松症（一种典型的衰老相关疾病）的功效可能是SIRTI药物可能发挥更广泛的作用来延缓衰老过程本身的第个迹象。PCC-1a的丢失会增强骨骼老化中的骨丢失和骨髓脂肪组织的积累，并且间充质细胞中PGC-1a的消耗加剧骨质疏松症的骨脂失衡，另外成骨细胞中PGC-1a的耗竭加剧了骨质疏松症患者骨质的流失。 参考文献
[1]夏维波，章振林林华金小岚余卫付勤原发性骨质疏松症诊疗指南（2017）[J].中国骨质疏松杂志，2019，25（03）;281-309.
[2]Miller P D. Management of severe osteoporosis[]. Expert Opin Pharmacother，2016，17（4）：473-88.
[3]馬俊岭郭海英，阳晓东骨质疏松症的流行行病学概况[J]中国全科医学，2009，12（18）：17441746.
[4]Zainabadi K， Liu CJ， Caldwell L M， et al. SIRTI is a positive regulator of in vivo bone mass and a therapeutic target for osteoporosis[J]. PLoS One， 2017，12（9）：e0185236.
[5]何琪杨SIRTl去乙酰化酶在代谢和抗衰老中的作用机制的实用老年医学，2010，2401）;13-16.
[6]杨旭浩.SIRT1在白藜芦醇调控骨质疏松大鼠的成骨细胞线粒体自噬中的作用及机制[D.中国医科大学2019.
[7]王小伟.白藜芦醇通过SIRTI/NF一KB信号通路预防骨质疏松症的实验研究[D]武汉大学，2018.
[8]Yu B， Huo L， Liu Y， et al. PGC-lalpha Controls Skeletal Stem Cell Fate and Bone-Fat Balance in Osteoporosis and Skeletal Aging by Inducing TAZJ] Cell Stem Cell，2018，23（2）：193-209.e5.
[9]Lane N. Epidemiology， etiology， and diagnosis of osteoporosis [J]. Am J Obstet Gynecol， 2006， 194（2 Suppl）： S3-11.
[10]Zainabadi K， Liu C J， Guarente L. SIRTI is a positive regulator of the master osteoblast transcription factor， RUNX2[J]. PLOS One， 2017， 12（5）：e0178520.