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摘要：抗苗勒管激素（Anti-Mullerian Hormone，AMH）是生殖调控中一个非常重要的激素， 参与生殖系统的分化发育过程及生殖生理调节，在女性生育功能相关疾病的诊断与治疗中发挥越来越重要作用。AMH不仅在评估女性卵巢储备功能、预测IVF结局及绝经年龄，还可以做为颗粒细胞肿瘤和原发性卵巢功能不全的标志物。本文AMH在生殖领域的临床应用及最新 进展进行综述，为其临床诊治提供一个参考依据。
关键词：抗苗勒管激素; 性别分化; 卵巢储备功能; 生殖内分泌
【中图分类号】R4 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）12--02
抗苗勒管激素最早于1947年首次发现于胎儿睾丸细胞中，属于转化生长因子β超家族成员之一[1]。近年来，AMH在生育相关疾病的研究中受到越来越多的关注。在女性，AMH不仅可以很好评估卵巢储备功能、预测IVF结局及绝经年龄，还可以做为Turner综合征和经促性腺激素治疗的女孩支持/颗粒细胞肿瘤和原发性卵巢功能不全的标志物[2]。现已成为评估女性生殖功能不可获缺的诊断方式。本文将就AMH目前在临床疾病诊断中的应用意义及其指标进行综述。
1 AMH 概述
AMH是由560个氨基酸残基组成并通过二硫键连接两个相同亚基组成的糖蛋白二聚体，相对分子质量为140000，其编码基因位于19号染色体的短臂上，即p13.2～p13.3，具有5个外显子[1]。
在女性中，卵泡在36周时由原始卵泡的卵泡颗粒细胞分泌，脐带血中<2pmol/L，并在出生后增加至15pmol/L，后又出现明显的下降，12月时降为8pmol/L，随后开始增加，到4至8岁时为10.9pmol/L，再之后增加缓慢，无明显波动，在25岁时达到峰值（19.9;4.7-60.1pmol/L）。25岁后逐渐减少，40岁前平均每年减少1.43 pmol/L，40岁后平均每年减少0.71 pmol/L，并在绝经后在血液中达不可检测的水平（<2pmol/L）[3] 。
2. AMH与下丘脑-垂体-卵巢轴
越来越多的报告表明，AMH不单单是针对性腺功能还同时对包括脑回路[4]和垂体分泌分子机制[5-6]起作用。这表明AMH通过在不同水平的下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴上起作用，可能对正常的生殖过程具有重要的神经内分泌作用。研究发现，AMH 及其受体不但在GnRH神经元中被表达，而且在促性腺激素和性腺中也存在AMH信号传导[7-8]。
最近的研究表明，小鼠的胚胎生命（E12.5）的GnRH神经元本身会从产生AMH，并且这些神经元中的AMH表达随着年龄的增长而稳定增长[9]。同样的，在人类胎儿的GnRH神经元从鼻子迁移到前脑的整个过程中也表达AMH [9]。在小鼠和人类胎儿的GnRH迁移神经元中也表达AMHR2 [4]。宫内注射AMHR2的中和抗体到E12.5小鼠嗅窝中时，AMHR2会阻断GnRH神经元在鼻中的迁移过程，使其停滞 [9]。AMHR2纯合基因敲除小鼠在眼前部视前区（rPOA）的GnRH神经元数量减少，这与雌性LH分泌降低和两性生殖功能受损有关[9]。总而言之，这些研究结果表明AMH信号在正确地指导GnRH神经元的迁移直到到达在下丘脑的最终目标区域是必需的。
3.AMH在女性生殖领域的临床应用研究进展
3.1 AMH可反映卵巢储备功能
AMH由窦前晚期和小窦卵泡的颗粒细胞分泌的，故而血清AMH含量可以立即反映卵泡的数量，可以用作卵泡储備功能的指标。卵巢功能减退指卵巢产生卵母细胞的能力降低，卵泡质量下降，进一步可发展为POF，严重影响女性生殖能力[10]。 因此，可以通过检测血清AMH水平来早期发现患有POF倾向的人采取预防措施及时纠正月经失调的症状并改善患者的围绝经期生活质量避免以POF异常发生。AMH被认为是卵巢储备功能减退最强的独立预测因素之一， 其界值分别为AMH0.5～1.1μg/L[11]。
相比于其它卵巢功能储备指标（如年龄、窦卵泡计数、基础FSH水平、基础抑制素B水平、基础雌二醇水平等），AMH有着不可比拟的优点，如：①随着年龄的增长，排卵正常的妇女的血清AMH水平变化早于FSH。 ②血清AMH水平在整个月经周期和不同周期基本稳定，而其它激素在月经周期波动很大。 ③AMH不参与下丘脑-垂体-卵巢（HPO）轴的负反馈调节，因此受其他激素的调节和干扰较少。④AMH代表窦卵泡及窦前卵泡的功能，更能反应卵巢的储备功能。故而目前可以认为AMH是反映卵巢储备功能的最佳指标[12]。
3.2 AMH可诊断多囊卵巢综合症
多囊卵巢综合征（PCOS）是生育年龄妇女常见的一种复杂的内分泌及代谢异常所致的疾。研究表明，PCOS患者血清中雌激素、雄激素、维生素D等指标的含量以及胰岛素抵抗、身体质量指数均发生异常改变，其窦卵泡数目较正常育龄期妇女升高约 2 ～ 3 倍[13]。徐金龙等对480例PCOS患者的实验中，PCOS患者的AMH水平明显高于同龄对照组，且与其小窦卵泡数目的增加紧密相关，提示AMH可以作为PCOS的有效实验室诊断指标[14]。但是，目前AMH诊断东亚人群PCOS的参考值区间尚未有统一的标准。Rosenfield 等认为，AMH 血清学检测指标大于 6.7 ng/m L 时对 PCOS 的诊断具有预测价值，而当其大于10.7 ng / m L 时，对 无 症 状 的 卵 巢 多 囊 样 改 变 （ polycystic ovarian morphology，PCOM） 患者同样具有一定的预测价值[15]。Homburg 等研究表明，AMH 血清学检测指标大于 6.72ng / m L时，对 PCOS 诊断的敏感性为 60%，特异性为 98. 2%[16]。而 Sathyapalan 等指出当血清 AMH 含量大于 6.44 ng/m L时，对 PCOS 诊断的敏感性为 41%，特异性为 86%[17]。值得注意的是，有研究表明，诊断为下丘脑性腺功能减退的患者也可以出现血清AMH值的升高且，有36%的患者达到了鹿特丹标准的PCOS诊断指标[18]。另有人认为妊娠期血清AMH过高的女性可以通过再编码的机制使其胎儿成年后患PCOS的概率大幅度升高，且该过程可以被GnRH拮抗剂阻断[19]。 3.3 AMH可預测卵巢早衰及绝经
卵巢早衰（POF）指40岁以前卵巢功能的丧失，可被认为是绝经前期。Ska?ba et al.发现在POF患者AMH水平非常低或不可检测，平均为0.65±1.81 pmol/l（0.09±0.25 ng/ml）;继发性闭经超过3年的POF患者，血清AMH平均为0.16±0.10pmol/l（0.02±0.015ng/ml）[20]。同样，AMH对绝经时间也有很高的预测力[21]。Tehrani 等研究也显示 AMH 水平在 2.8 nmol/L（0.39 ng/mL）以下时，预测6 年后绝经的阳性预测值和阴性预测值分别为 0.90 和0.76[22]。 Freeman et al. 报道45-48岁妇女如AMH<0.2ng/ml，平均5.99年后会绝经;35-39岁妇女如AMH<0.2ng/ml，平均9.94年绝经[23]。目前认为AMH是诊断POF及预测AMH的非常有用的临床标志物。
3.4 AMH评估卵巢对控制性超排卵的反应性
卵巢反应性是由卵巢储备功能决定的，是指卵巢在辅助生殖周期或促排卵过程中对外源促性腺激素刺激的反应。研究表明AMH和窦卵泡计数比患者年龄、FSH、雌二醇和抑制素B更能预测卵巢对控制性卵巢刺激的反应;在临床应用中，AMH可能有助于预测低反应和周期取消，以及高反应和卵巢过度刺激综合征[24]。孟丹等的研究表示，以1.87ng/ml为标准预测卵巢低反应，其特异度为78.3%，敏感度为86.4%;以5.22ng/ml为标准预测卵巢高反应，其特异度为75.5%，敏感度为68.0%[25-26]。
3.6 AMH可评估卵巢颗粒细胞瘤的预后
AMH仅由卵泡的颗粒细胞在女性体内分泌，因此它是来源于这些细胞的肿瘤的一个非常有用的标记物。卵巢颗粒细胞瘤（granulosa cell tumor，GCT）约占卵巢肿瘤的3%至5%。近几年来，随着越来越多的研究，人们渐渐将血清AMH看做GCT的一种肿瘤标志物，其敏感性达76～93%[26]。早期GCT细胞膜可以特异性表达AMH，表明AMH可以用于GCT早期诊断，并可为卵巢 GCT 与其它卵巢肿瘤相鉴别提供诊断依据 [27]。AMH水平的升高甚至可能在16个月前出现临床显性肿瘤。高、中度分化的GCT中AMH表达明显地比低度分化的GCT高，提示其对疾病的预后有一定价值[28]。因此AMH是卵巢颗粒细胞瘤一个非常敏感和特异的标记物。
目前对于AMH的研究又有了许多新的进展，尤其是在其对于下丘脑-垂体-性腺轴的影响，但是这方面仍然有问题遗留，没有得到解决，需要对此进行更多更深入的研究。
参考文献：
[1]Josso，N & N.D，Clemente. Transduction pathway of anti-Müllerian hormone， a sex-specific member of the TGF-β family[J]. Trends in Endocrinology and Metabolism， 2003， 14（2）：91-97.
[2] Weintraub，A & T，Eldar-Geva. Anti-mullerian hormone （AMH） determinations in the pediatric and adolescent endocrine practice[J]. Pediatric endocrinology reviews： PER， 2017， 14（4）： 364-370.
[3] Hagen，C，P & L，Aksglaede & K，S?rensen， et al. Serum levels of anti-Mullerian hormone as a marker of ovarian function in 926 healthy females from birth to adulthood and in 172 Turner syndrome patients[J]. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism， 2010， 95（11）： 5003-5010.
[4] Cimino I， Casoni F， Liu X et al （2016） Novel role for anti-Müllerian hormone in the regulation of GnRH neuron excitability and hormone secretion. Nat Commun 7：10055
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[6] Garrel G， Denoyelle C， L’H?te D et al （2019） GnRH transactivates human AMH receptor gene via Egr1 and FOXO1 in gonadotrope cells. Neuroendocrinology 108：65–83
[7] Kereilwe O， Kadokawa H （2019） Bovine gonadotrophs express anti-Müllerian hormone （AMH）： comparison of AMH mRNA and protein expression levels between old Holsteins and young and old Japanese Black females. Reprod Fertil Dev 31：810–819 [8] Salmon NA， Handyside AH， Joyce IM （2004） Oocyte regulation of anti-Müllerian hormone expression in granulosa cells during ovarian follicle development in mice. Dev Biol 266：201–208
[9] Malone SA， Papadakis GE， Messina A et al （2019） Defective AMH signaling disrupts GnRH neuron development and function and contributes to hypogonadotropic hypogonadism. Elife 8：1
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作者简介：尹远潇，男，汉1997年12月出生，浙江绍兴人，本科，华中科技大学同济医学院临床医学，研究方向，生殖医学
关键词：抗苗勒管激素; 性别分化; 卵巢储备功能; 生殖内分泌
【中图分类号】R4 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）12--02
抗苗勒管激素最早于1947年首次发现于胎儿睾丸细胞中，属于转化生长因子β超家族成员之一[1]。近年来，AMH在生育相关疾病的研究中受到越来越多的关注。在女性，AMH不仅可以很好评估卵巢储备功能、预测IVF结局及绝经年龄，还可以做为Turner综合征和经促性腺激素治疗的女孩支持/颗粒细胞肿瘤和原发性卵巢功能不全的标志物[2]。现已成为评估女性生殖功能不可获缺的诊断方式。本文将就AMH目前在临床疾病诊断中的应用意义及其指标进行综述。
1 AMH 概述
AMH是由560个氨基酸残基组成并通过二硫键连接两个相同亚基组成的糖蛋白二聚体，相对分子质量为140000，其编码基因位于19号染色体的短臂上，即p13.2～p13.3，具有5个外显子[1]。
在女性中，卵泡在36周时由原始卵泡的卵泡颗粒细胞分泌，脐带血中<2pmol/L，并在出生后增加至15pmol/L，后又出现明显的下降，12月时降为8pmol/L，随后开始增加，到4至8岁时为10.9pmol/L，再之后增加缓慢，无明显波动，在25岁时达到峰值（19.9;4.7-60.1pmol/L）。25岁后逐渐减少，40岁前平均每年减少1.43 pmol/L，40岁后平均每年减少0.71 pmol/L，并在绝经后在血液中达不可检测的水平（<2pmol/L）[3] 。
2. AMH与下丘脑-垂体-卵巢轴
越来越多的报告表明，AMH不单单是针对性腺功能还同时对包括脑回路[4]和垂体分泌分子机制[5-6]起作用。这表明AMH通过在不同水平的下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴上起作用，可能对正常的生殖过程具有重要的神经内分泌作用。研究发现，AMH 及其受体不但在GnRH神经元中被表达，而且在促性腺激素和性腺中也存在AMH信号传导[7-8]。
最近的研究表明，小鼠的胚胎生命（E12.5）的GnRH神经元本身会从产生AMH，并且这些神经元中的AMH表达随着年龄的增长而稳定增长[9]。同样的，在人类胎儿的GnRH神经元从鼻子迁移到前脑的整个过程中也表达AMH [9]。在小鼠和人类胎儿的GnRH迁移神经元中也表达AMHR2 [4]。宫内注射AMHR2的中和抗体到E12.5小鼠嗅窝中时，AMHR2会阻断GnRH神经元在鼻中的迁移过程，使其停滞 [9]。AMHR2纯合基因敲除小鼠在眼前部视前区（rPOA）的GnRH神经元数量减少，这与雌性LH分泌降低和两性生殖功能受损有关[9]。总而言之，这些研究结果表明AMH信号在正确地指导GnRH神经元的迁移直到到达在下丘脑的最终目标区域是必需的。
3.AMH在女性生殖领域的临床应用研究进展
3.1 AMH可反映卵巢储备功能
AMH由窦前晚期和小窦卵泡的颗粒细胞分泌的，故而血清AMH含量可以立即反映卵泡的数量，可以用作卵泡储備功能的指标。卵巢功能减退指卵巢产生卵母细胞的能力降低，卵泡质量下降，进一步可发展为POF，严重影响女性生殖能力[10]。 因此，可以通过检测血清AMH水平来早期发现患有POF倾向的人采取预防措施及时纠正月经失调的症状并改善患者的围绝经期生活质量避免以POF异常发生。AMH被认为是卵巢储备功能减退最强的独立预测因素之一， 其界值分别为AMH0.5～1.1μg/L[11]。
相比于其它卵巢功能储备指标（如年龄、窦卵泡计数、基础FSH水平、基础抑制素B水平、基础雌二醇水平等），AMH有着不可比拟的优点，如：①随着年龄的增长，排卵正常的妇女的血清AMH水平变化早于FSH。 ②血清AMH水平在整个月经周期和不同周期基本稳定，而其它激素在月经周期波动很大。 ③AMH不参与下丘脑-垂体-卵巢（HPO）轴的负反馈调节，因此受其他激素的调节和干扰较少。④AMH代表窦卵泡及窦前卵泡的功能，更能反应卵巢的储备功能。故而目前可以认为AMH是反映卵巢储备功能的最佳指标[12]。
3.2 AMH可诊断多囊卵巢综合症
多囊卵巢综合征（PCOS）是生育年龄妇女常见的一种复杂的内分泌及代谢异常所致的疾。研究表明，PCOS患者血清中雌激素、雄激素、维生素D等指标的含量以及胰岛素抵抗、身体质量指数均发生异常改变，其窦卵泡数目较正常育龄期妇女升高约 2 ～ 3 倍[13]。徐金龙等对480例PCOS患者的实验中，PCOS患者的AMH水平明显高于同龄对照组，且与其小窦卵泡数目的增加紧密相关，提示AMH可以作为PCOS的有效实验室诊断指标[14]。但是，目前AMH诊断东亚人群PCOS的参考值区间尚未有统一的标准。Rosenfield 等认为，AMH 血清学检测指标大于 6.7 ng/m L 时对 PCOS 的诊断具有预测价值，而当其大于10.7 ng / m L 时，对 无 症 状 的 卵 巢 多 囊 样 改 变 （ polycystic ovarian morphology，PCOM） 患者同样具有一定的预测价值[15]。Homburg 等研究表明，AMH 血清学检测指标大于 6.72ng / m L时，对 PCOS 诊断的敏感性为 60%，特异性为 98. 2%[16]。而 Sathyapalan 等指出当血清 AMH 含量大于 6.44 ng/m L时，对 PCOS 诊断的敏感性为 41%，特异性为 86%[17]。值得注意的是，有研究表明，诊断为下丘脑性腺功能减退的患者也可以出现血清AMH值的升高且，有36%的患者达到了鹿特丹标准的PCOS诊断指标[18]。另有人认为妊娠期血清AMH过高的女性可以通过再编码的机制使其胎儿成年后患PCOS的概率大幅度升高，且该过程可以被GnRH拮抗剂阻断[19]。 3.3 AMH可預测卵巢早衰及绝经
卵巢早衰（POF）指40岁以前卵巢功能的丧失，可被认为是绝经前期。Ska?ba et al.发现在POF患者AMH水平非常低或不可检测，平均为0.65±1.81 pmol/l（0.09±0.25 ng/ml）;继发性闭经超过3年的POF患者，血清AMH平均为0.16±0.10pmol/l（0.02±0.015ng/ml）[20]。同样，AMH对绝经时间也有很高的预测力[21]。Tehrani 等研究也显示 AMH 水平在 2.8 nmol/L（0.39 ng/mL）以下时，预测6 年后绝经的阳性预测值和阴性预测值分别为 0.90 和0.76[22]。 Freeman et al. 报道45-48岁妇女如AMH<0.2ng/ml，平均5.99年后会绝经;35-39岁妇女如AMH<0.2ng/ml，平均9.94年绝经[23]。目前认为AMH是诊断POF及预测AMH的非常有用的临床标志物。
3.4 AMH评估卵巢对控制性超排卵的反应性
卵巢反应性是由卵巢储备功能决定的，是指卵巢在辅助生殖周期或促排卵过程中对外源促性腺激素刺激的反应。研究表明AMH和窦卵泡计数比患者年龄、FSH、雌二醇和抑制素B更能预测卵巢对控制性卵巢刺激的反应;在临床应用中，AMH可能有助于预测低反应和周期取消，以及高反应和卵巢过度刺激综合征[24]。孟丹等的研究表示，以1.87ng/ml为标准预测卵巢低反应，其特异度为78.3%，敏感度为86.4%;以5.22ng/ml为标准预测卵巢高反应，其特异度为75.5%，敏感度为68.0%[25-26]。
3.6 AMH可评估卵巢颗粒细胞瘤的预后
AMH仅由卵泡的颗粒细胞在女性体内分泌，因此它是来源于这些细胞的肿瘤的一个非常有用的标记物。卵巢颗粒细胞瘤（granulosa cell tumor，GCT）约占卵巢肿瘤的3%至5%。近几年来，随着越来越多的研究，人们渐渐将血清AMH看做GCT的一种肿瘤标志物，其敏感性达76～93%[26]。早期GCT细胞膜可以特异性表达AMH，表明AMH可以用于GCT早期诊断，并可为卵巢 GCT 与其它卵巢肿瘤相鉴别提供诊断依据 [27]。AMH水平的升高甚至可能在16个月前出现临床显性肿瘤。高、中度分化的GCT中AMH表达明显地比低度分化的GCT高，提示其对疾病的预后有一定价值[28]。因此AMH是卵巢颗粒细胞瘤一个非常敏感和特异的标记物。
目前对于AMH的研究又有了许多新的进展，尤其是在其对于下丘脑-垂体-性腺轴的影响，但是这方面仍然有问题遗留，没有得到解决，需要对此进行更多更深入的研究。
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[6] Garrel G， Denoyelle C， L’H?te D et al （2019） GnRH transactivates human AMH receptor gene via Egr1 and FOXO1 in gonadotrope cells. Neuroendocrinology 108：65–83
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作者简介：尹远潇，男，汉1997年12月出生，浙江绍兴人，本科，华中科技大学同济医学院临床医学，研究方向，生殖医学