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摘要：欧美国家报道，2019新型冠状病毒（2019novelcoronavirus，2019-nCoV）引起的新型冠状病毒病（CoronavirusDisease2019，COVID-19）全球大流行以来，川崎病的发生率明显上升。研究发现COVID-19可引起全身多个器官出现炎症反应，与川崎病的全身系统血管炎性改变类似，该病被美国疾病预防控制中心命名为儿童多系统炎症综合征（multisysteminflammatorysyndromeinchildren，MIS-C）。川崎病（Kawasakidisease，KD）是一种急性发热性血管炎性疾病，其特点是急性发热期所有中型动脉和多个器官、组织的全身性炎症，其中冠状动脉损害是最严重的并发症，因此备受关注。我们分别从MIS-C与川崎病的流行病学，临床表现，诊断标准，发病机制及治疗对现有研究进行探讨，以促进专业人员对两种疾病的认识。
关键词：儿童多系统炎症综合征;川崎病;2019新型冠状病毒;流行病学;临床表现;诊断标准;发病机制;治疗
【中图分类号】G479 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）12--01
背景
2019新型冠状病毒（2019-nCoV）引起新型冠状病毒病（CoronavirusDisease2019，COVID-19）是动物冠状病毒对人类的第三次爆发传播。随着该病在全球大流行，多个国家川崎病（Kawasakidisease，KD）发病率明显升高，据意大利相关报道，在2020年2月18日至2020年4月20日期间出现的小于9岁的类似川崎病的综合征，约比平时高出30倍。随后的多中心研究发现COVID-19可引起全身多个器官出现炎症反应，与川崎病的全身系统血管炎性改变类似，2020年5月该病被美国疾病预防控制中心正式命名为儿童多系统炎症综合征（multisysteminflammatorysyndromeinchildren，MIS-C）。
国内尚未出现MIS-C的报道，推测可能原因为国内有效防疫政策的落实从而使儿童暴露程度较低以及基因易感性相关，但疫情在全球范围内播散，不能排除MIS-C在国内出现的可能，为了积极响应国家“防疫常态化”的要求，本文复习了国内外MIS-C与KD的相关研究，以便于专业人员对两种疾病进行识别和有效应对。
流行病学
据文献报道，MIS-C多发于非洲、加勒比、美国、英国、意大利等2019新型冠状病毒严重影响地区，尤其对非洲和加勒比儿童影响更大;不同年龄段均可发病，对较大年龄的儿童影响似乎更大，尤其是6-9岁儿童。最初的流行病学证据表明2019-nCoV是新认识的MIS-C的可能原因。在受到COVID-19严重影响的地区，如意大利、英国和纽约市，出现了一系列MIS-C病例，这高度暗示了与2019-nCoV感染的联系。
KD在日本、韩国等亚裔儿童发病率较高;小于5岁儿童多发，男性多于女性。在美国不同种族对川崎病发病率也有显著差异，亚裔和太平洋岛民的发病率分别是白种人的2.5倍和1.5倍。在日本，川崎病发生率每年出现2个高峰（1月和7月）和1个低峰（10月）。在韩国，发病率高峰出现在夏季（5、6、7月）和冬季（12、1月），春秋季发病率较低。
综上分析，MIS-C主要流行于欧、美、拉、非地区，而川崎病为全球性发病的疾病，但亚裔尤其是日本、韩国发病率最高。MIS-C与2019-nCoV流行明显相关，病毒影响严重的地区高发，而川崎病有明显的季节流行性的特征。MIS-C多影响6-9岁的大龄儿童，而川崎病多发生于5岁以下的儿童。以上提示了两者流行病学的上的区别。
临床表现
一项来自美国、法国、意大利的瑞士等对年龄介于2-16岁的70名MIS-C患者临床表现的综述，显示大多数病人伴随发热，其他统统的常见症状包括明显的胃肠道症状（84%），包括呕吐、腹痛和/或腹泻;皮肤粘膜症状包括结膜炎和皮疹;神经学表现包括头痛、易怒和脑病。74%儿童出现低血压、肝肿大等休克和心肌障碍的表现，需要进入儿科重症监护病房（PICU）;多数病例有巨噬细胞活化综合征与高铁蛋白血症;还可导致多种类型的血管炎病变。超声心动图显示大多数患者心脏心室功能低下。MIS-C患儿可合并心肌炎，亦可累及冠状动脉。
川崎病通常表现为持续发热，皮疹，结膜炎，淋巴结肿大，粘膜（嘴唇干红、皲裂）和手足周围红斑和水肿。还可有间质性肺炎、无菌性脑膜炎、周围神经症状（面瘫）、消化系统症状、关节痛和关节炎等。川崎病亦可出现低血压症状，收缩压持续低于该年龄儿童正常收缩压低值的20%或以上，被称为川崎病休克综合征（Kawasaki disease shock syndrome，KDSS）是川崎病的比较少见严重并发症，可危及患者的生命，但其发生率为仅为1.9-7.0%。
综上所述，虽部分文献报道MIS-C病人符合完全或部分川崎病表现，但MIS-C的患儿几乎均存在消化系统、神经系统、循环系统等多系统损害症状，显著高于川崎病多脏器损害的发生率。然而在MIS-C中冠状动脉病变尤其是巨大冠状动脉瘤少见，其发生率相明显低于川崎病。
诊断标准
目前美国疾控中心制定的2019-nCoV引发的MIS-C诊断标准如下：1.年龄<21岁，临床表现为发热、实验室检查炎症指标的变化，需要住院治疗的临床严重疾病的证據，多系统（2个或以上）器官受累（心脏、肾、呼吸、血液学、胃肠道、皮肤病或神经）;2.用其他疾病不能解释;3.RT-PCR、血清学或抗原检测，证实目前或近期2019-nCoV感染证据;或在症状出现前4周内有COVID-19接触史。临床表现及实验室检查：发热>38.0℃或自觉发热，持续≥24小时，包括以下一项或多项：C反应蛋白升高、血沉（ESR）、纤维蛋白原、降钙素原、d-二聚体、铁蛋白、乳酸脱氢酶（LDH）或白细胞介素6（IL-6）、中性粒细胞升高、淋巴细胞减少和低白蛋白。 根据2020年10月日本发布的第6版川崎病诊断指南，川崎病诊断标准的6项临床表现如下：发热;双侧球结膜充血;口唇及口腔黏膜：口唇红，草莓舌，口腔和咽粘膜的弥漫性充血;皮疹（包括卡疤部位发红）;肢体末梢：急性期手掌和足底发红，硬肿，恢复期指趾末梢脱皮;非化脓性颈淋巴结肿大。基于以上临床表现，结合心脏彩超是否合并冠脉病变，诊断完全或不完全川崎病标准如下：a.病人符合6项主要诊断标准中的6项或者5项可诊断完全川崎病;b.病人符合6项诊断标准中的4项并心脏彩超证实冠脉病变的可诊断完全川崎病;c.病人符合6项诊断标准中3项并心臟彩超证实冠脉病变且除外其他发热性疾病;d.在排除其他疾病后，若病人符合6项诊断标准中4项或3项诊断标准不存在冠脉扩张，但符合“其他显著临床特征（辅助检查）”，可诊断不完全川崎病;e.如果病人仅符合6项标准中的1-2项，且排除其他疾病后可诊断不完全川崎病。
综上所述， MIS-C诊断标准明确指出该类患儿有2019-nCoV感染或暴露史，而川崎病病因尚未明确，因此当出现临床表现与川崎病类似的MIS-C患儿时，诊断和鉴别诊断的关键点在于有无2019-nCoV感染或密切接触的证据。
发病机制
大约70%的MIS-C儿童2019-nCoV抗体呈阳性，约60%2019-nCoVRT-PCR检测为阳性，而抗体及RT-PCR均阴性的患者，通常有COVID-19病人接触史。研究表明，2019-nCoV相关的MIS-C通常在感染后几周出现。细胞因子谱显示，MIS-C中IL-10和TNF-α水平高于无MIS-C的重度COVID-19。在感染COVID-19的儿童和年轻人，也可引起类似冻疮样改变，可能是由于2019-nCoV感染的内皮细胞的血管损伤和坏死导致缺血。电子显微镜下这些患者的内皮细胞中发现了包涵体病毒颗粒，以及CD4、CD8T细胞以及B淋巴细胞聚集，并且在一些病人中发现了IgA、IgM和C3沉积，部分患者抗核抗体阳性。通过以上一系列的研究推测MIS-C可能是2019-nCoV感染后免疫介导的全身性炎症反应。但目前MIS-C确切的发病机制仍不清楚。
目前关于KD发病机制的相关研究简述如下：a.感染因素：研究表明，川崎病冬春季高发，爆发具有明显的地域性，发病峰年龄在1-2岁的儿童，小于3个月的婴儿受到经胎盘抗体保护而不易感。且川崎病在成年人中非常罕见，有可能与接触后获得免疫的相关。川崎病的这些流行病学特征在临床上与其他感染性疾病相似，因此，部分学者认为KD的潜在病因可能是一种未知的感染。
综上所述，MIS-C为2019-nCoV流行以来的新发疾病人类对其认知甚少，而KD的发病机制明显也尚未明确，但目前的研究表明免疫机制均参与了两种疾病的发生发展。在MIS-C和KD中均发现白介素、肿瘤坏死因子水平升高及免疫复合物血管壁沉积，两者发病机制的具体的相同及不同之处仍不清楚，仍需进一步研究证实。
治疗
2020年11月美国风湿协会（AmericanCollegeofRheumatology，ACR）制定的MIS-C临床指南中建议对这类患者进行免疫调节治疗，推荐的治疗有静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、糖皮质激素，阿那白滞素（Anakinra），因该病存在高凝状态并可累及冠脉，因此指南中也推荐了抗凝药物的使用。目前没有足够的数支持比较IVIG和糖皮质激素单一用药或联合用药在MIS-C中的疗效。因此，指南推荐可以单独或联合使用IVIG和糖皮质激素来治疗MIS-C，并将两者推荐为一线治疗方案。大多数MIS-C患者使用小剂量糖皮质激素（1-2mg/kg/day）即可获得满意疗效，部分合并休克的患儿需要大剂量糖皮质激素冲击治疗。指南建议使用类固醇治疗的MIS-C患者，无论使用何种剂量，通常需要2-3周逐渐减停以避免炎症反弹。阿那白滞素推荐用于IVIG及糖皮质激素耐药的MIS-C患儿。值得关注的是，丙种球蛋白非敏感川崎病的发生率约有10%至20%，但目前研究表明MIS-C对IVIG单一用药无反应的概率更高。美国一项186例的队列研究[平均年龄8.3岁;男孩115（62%），显示186例患者中的144例接受了IVIG治疗，其中39例接受了第二剂.提示首剂应用IVIG无反应的比率27%。因此，针对MIS-C如何选择最优的治疗方案，仍需更多的研究支持。另外，MIS-C亦可合并冠状动脉瘤，因此MIS-C是否需要及如何进行长期的临床随访及管理仍有待考究。
总结与展望
综上所述，儿童多系统炎症综合征病因明确，虽然部分病人在临床表现上与川崎病有重叠，但两者的流行病学、诊断标准、治疗效果均有较大的差异，因此是两种不同的疾病。但是目前两种疾病的发病机制均尚未研究清楚，因此是否在异常的免疫调节过程中有相似或重叠之处仍不清楚，亟需更多的研究以进一步指导临床。
参考文献：
[1]刘颖超，钱素云.儿童多系统炎症综合征的新进展[J].北京医学，2020（11）：109-111.
[2]李谷雨，张若旸，庞明樊，等.儿童多系统炎症综合征的临床研究现状与防治方向[J].中华儿科杂志2020，58（9）：780-783
[3]Riphagen S， Gomez X， Gonzalez-Martinez C， et al. Hyperinflammator shock in children during COVID-19 pandemc. Lancet 2020; 395：1607-1608.
[4]Kobayashi T， Ayusawa M， Suzuki H， et al. Revision of diagnostic guidelines for Kawasaki disease （6th revised edition）. Pediatr Int. 2020; 62 （10）： 1135-1138.
[5]Rowley AH. Is Kawasaki disease an infectious disorder？ Int J Rheum Dis 2018; 21：20-25.
关键词：儿童多系统炎症综合征;川崎病;2019新型冠状病毒;流行病学;临床表现;诊断标准;发病机制;治疗
【中图分类号】G479 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）12--01
背景
2019新型冠状病毒（2019-nCoV）引起新型冠状病毒病（CoronavirusDisease2019，COVID-19）是动物冠状病毒对人类的第三次爆发传播。随着该病在全球大流行，多个国家川崎病（Kawasakidisease，KD）发病率明显升高，据意大利相关报道，在2020年2月18日至2020年4月20日期间出现的小于9岁的类似川崎病的综合征，约比平时高出30倍。随后的多中心研究发现COVID-19可引起全身多个器官出现炎症反应，与川崎病的全身系统血管炎性改变类似，2020年5月该病被美国疾病预防控制中心正式命名为儿童多系统炎症综合征（multisysteminflammatorysyndromeinchildren，MIS-C）。
国内尚未出现MIS-C的报道，推测可能原因为国内有效防疫政策的落实从而使儿童暴露程度较低以及基因易感性相关，但疫情在全球范围内播散，不能排除MIS-C在国内出现的可能，为了积极响应国家“防疫常态化”的要求，本文复习了国内外MIS-C与KD的相关研究，以便于专业人员对两种疾病进行识别和有效应对。
流行病学
据文献报道，MIS-C多发于非洲、加勒比、美国、英国、意大利等2019新型冠状病毒严重影响地区，尤其对非洲和加勒比儿童影响更大;不同年龄段均可发病，对较大年龄的儿童影响似乎更大，尤其是6-9岁儿童。最初的流行病学证据表明2019-nCoV是新认识的MIS-C的可能原因。在受到COVID-19严重影响的地区，如意大利、英国和纽约市，出现了一系列MIS-C病例，这高度暗示了与2019-nCoV感染的联系。
KD在日本、韩国等亚裔儿童发病率较高;小于5岁儿童多发，男性多于女性。在美国不同种族对川崎病发病率也有显著差异，亚裔和太平洋岛民的发病率分别是白种人的2.5倍和1.5倍。在日本，川崎病发生率每年出现2个高峰（1月和7月）和1个低峰（10月）。在韩国，发病率高峰出现在夏季（5、6、7月）和冬季（12、1月），春秋季发病率较低。
综上分析，MIS-C主要流行于欧、美、拉、非地区，而川崎病为全球性发病的疾病，但亚裔尤其是日本、韩国发病率最高。MIS-C与2019-nCoV流行明显相关，病毒影响严重的地区高发，而川崎病有明显的季节流行性的特征。MIS-C多影响6-9岁的大龄儿童，而川崎病多发生于5岁以下的儿童。以上提示了两者流行病学的上的区别。
临床表现
一项来自美国、法国、意大利的瑞士等对年龄介于2-16岁的70名MIS-C患者临床表现的综述，显示大多数病人伴随发热，其他统统的常见症状包括明显的胃肠道症状（84%），包括呕吐、腹痛和/或腹泻;皮肤粘膜症状包括结膜炎和皮疹;神经学表现包括头痛、易怒和脑病。74%儿童出现低血压、肝肿大等休克和心肌障碍的表现，需要进入儿科重症监护病房（PICU）;多数病例有巨噬细胞活化综合征与高铁蛋白血症;还可导致多种类型的血管炎病变。超声心动图显示大多数患者心脏心室功能低下。MIS-C患儿可合并心肌炎，亦可累及冠状动脉。
川崎病通常表现为持续发热，皮疹，结膜炎，淋巴结肿大，粘膜（嘴唇干红、皲裂）和手足周围红斑和水肿。还可有间质性肺炎、无菌性脑膜炎、周围神经症状（面瘫）、消化系统症状、关节痛和关节炎等。川崎病亦可出现低血压症状，收缩压持续低于该年龄儿童正常收缩压低值的20%或以上，被称为川崎病休克综合征（Kawasaki disease shock syndrome，KDSS）是川崎病的比较少见严重并发症，可危及患者的生命，但其发生率为仅为1.9-7.0%。
综上所述，虽部分文献报道MIS-C病人符合完全或部分川崎病表现，但MIS-C的患儿几乎均存在消化系统、神经系统、循环系统等多系统损害症状，显著高于川崎病多脏器损害的发生率。然而在MIS-C中冠状动脉病变尤其是巨大冠状动脉瘤少见，其发生率相明显低于川崎病。
诊断标准
目前美国疾控中心制定的2019-nCoV引发的MIS-C诊断标准如下：1.年龄<21岁，临床表现为发热、实验室检查炎症指标的变化，需要住院治疗的临床严重疾病的证據，多系统（2个或以上）器官受累（心脏、肾、呼吸、血液学、胃肠道、皮肤病或神经）;2.用其他疾病不能解释;3.RT-PCR、血清学或抗原检测，证实目前或近期2019-nCoV感染证据;或在症状出现前4周内有COVID-19接触史。临床表现及实验室检查：发热>38.0℃或自觉发热，持续≥24小时，包括以下一项或多项：C反应蛋白升高、血沉（ESR）、纤维蛋白原、降钙素原、d-二聚体、铁蛋白、乳酸脱氢酶（LDH）或白细胞介素6（IL-6）、中性粒细胞升高、淋巴细胞减少和低白蛋白。 根据2020年10月日本发布的第6版川崎病诊断指南，川崎病诊断标准的6项临床表现如下：发热;双侧球结膜充血;口唇及口腔黏膜：口唇红，草莓舌，口腔和咽粘膜的弥漫性充血;皮疹（包括卡疤部位发红）;肢体末梢：急性期手掌和足底发红，硬肿，恢复期指趾末梢脱皮;非化脓性颈淋巴结肿大。基于以上临床表现，结合心脏彩超是否合并冠脉病变，诊断完全或不完全川崎病标准如下：a.病人符合6项主要诊断标准中的6项或者5项可诊断完全川崎病;b.病人符合6项诊断标准中的4项并心脏彩超证实冠脉病变的可诊断完全川崎病;c.病人符合6项诊断标准中3项并心臟彩超证实冠脉病变且除外其他发热性疾病;d.在排除其他疾病后，若病人符合6项诊断标准中4项或3项诊断标准不存在冠脉扩张，但符合“其他显著临床特征（辅助检查）”，可诊断不完全川崎病;e.如果病人仅符合6项标准中的1-2项，且排除其他疾病后可诊断不完全川崎病。
综上所述， MIS-C诊断标准明确指出该类患儿有2019-nCoV感染或暴露史，而川崎病病因尚未明确，因此当出现临床表现与川崎病类似的MIS-C患儿时，诊断和鉴别诊断的关键点在于有无2019-nCoV感染或密切接触的证据。
发病机制
大约70%的MIS-C儿童2019-nCoV抗体呈阳性，约60%2019-nCoVRT-PCR检测为阳性，而抗体及RT-PCR均阴性的患者，通常有COVID-19病人接触史。研究表明，2019-nCoV相关的MIS-C通常在感染后几周出现。细胞因子谱显示，MIS-C中IL-10和TNF-α水平高于无MIS-C的重度COVID-19。在感染COVID-19的儿童和年轻人，也可引起类似冻疮样改变，可能是由于2019-nCoV感染的内皮细胞的血管损伤和坏死导致缺血。电子显微镜下这些患者的内皮细胞中发现了包涵体病毒颗粒，以及CD4、CD8T细胞以及B淋巴细胞聚集，并且在一些病人中发现了IgA、IgM和C3沉积，部分患者抗核抗体阳性。通过以上一系列的研究推测MIS-C可能是2019-nCoV感染后免疫介导的全身性炎症反应。但目前MIS-C确切的发病机制仍不清楚。
目前关于KD发病机制的相关研究简述如下：a.感染因素：研究表明，川崎病冬春季高发，爆发具有明显的地域性，发病峰年龄在1-2岁的儿童，小于3个月的婴儿受到经胎盘抗体保护而不易感。且川崎病在成年人中非常罕见，有可能与接触后获得免疫的相关。川崎病的这些流行病学特征在临床上与其他感染性疾病相似，因此，部分学者认为KD的潜在病因可能是一种未知的感染。
综上所述，MIS-C为2019-nCoV流行以来的新发疾病人类对其认知甚少，而KD的发病机制明显也尚未明确，但目前的研究表明免疫机制均参与了两种疾病的发生发展。在MIS-C和KD中均发现白介素、肿瘤坏死因子水平升高及免疫复合物血管壁沉积，两者发病机制的具体的相同及不同之处仍不清楚，仍需进一步研究证实。
治疗
2020年11月美国风湿协会（AmericanCollegeofRheumatology，ACR）制定的MIS-C临床指南中建议对这类患者进行免疫调节治疗，推荐的治疗有静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、糖皮质激素，阿那白滞素（Anakinra），因该病存在高凝状态并可累及冠脉，因此指南中也推荐了抗凝药物的使用。目前没有足够的数支持比较IVIG和糖皮质激素单一用药或联合用药在MIS-C中的疗效。因此，指南推荐可以单独或联合使用IVIG和糖皮质激素来治疗MIS-C，并将两者推荐为一线治疗方案。大多数MIS-C患者使用小剂量糖皮质激素（1-2mg/kg/day）即可获得满意疗效，部分合并休克的患儿需要大剂量糖皮质激素冲击治疗。指南建议使用类固醇治疗的MIS-C患者，无论使用何种剂量，通常需要2-3周逐渐减停以避免炎症反弹。阿那白滞素推荐用于IVIG及糖皮质激素耐药的MIS-C患儿。值得关注的是，丙种球蛋白非敏感川崎病的发生率约有10%至20%，但目前研究表明MIS-C对IVIG单一用药无反应的概率更高。美国一项186例的队列研究[平均年龄8.3岁;男孩115（62%），显示186例患者中的144例接受了IVIG治疗，其中39例接受了第二剂.提示首剂应用IVIG无反应的比率27%。因此，针对MIS-C如何选择最优的治疗方案，仍需更多的研究支持。另外，MIS-C亦可合并冠状动脉瘤，因此MIS-C是否需要及如何进行长期的临床随访及管理仍有待考究。
总结与展望
综上所述，儿童多系统炎症综合征病因明确，虽然部分病人在临床表现上与川崎病有重叠，但两者的流行病学、诊断标准、治疗效果均有较大的差异，因此是两种不同的疾病。但是目前两种疾病的发病机制均尚未研究清楚，因此是否在异常的免疫调节过程中有相似或重叠之处仍不清楚，亟需更多的研究以进一步指导临床。
参考文献：
[1]刘颖超，钱素云.儿童多系统炎症综合征的新进展[J].北京医学，2020（11）：109-111.
[2]李谷雨，张若旸，庞明樊，等.儿童多系统炎症综合征的临床研究现状与防治方向[J].中华儿科杂志2020，58（9）：780-783
[3]Riphagen S， Gomez X， Gonzalez-Martinez C， et al. Hyperinflammator shock in children during COVID-19 pandemc. Lancet 2020; 395：1607-1608.
[4]Kobayashi T， Ayusawa M， Suzuki H， et al. Revision of diagnostic guidelines for Kawasaki disease （6th revised edition）. Pediatr Int. 2020; 62 （10）： 1135-1138.
[5]Rowley AH. Is Kawasaki disease an infectious disorder？ Int J Rheum Dis 2018; 21：20-25.