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摘要：帕金森病（PD）是除了阿尔茨海默病（AD）以外的第二常见的神经退行性疾病，患病率高，治疗困难，已严重危害人类健康。显著影响PD发病的因素包括性别、种族、年龄、环境因素和遗传因素。PD的发病与遗传基因的多态性密切相关，其中在中国人群中LRRK2基因多态性最为常见，LRRK2基因R1628P（c.G4883C）、G2385R（c.7153）分别会增加2倍及3.9倍的PD患病风险。另外，GBA基因突变是PD患病最大的风险因素，GBA的突变会增加7-10倍的PD风险。
关键字：帕金森病;环境因素;遗传因素;LRRK2基因;GBA基因
【中图分类号】R91【文献标识码】A【文章编号】2107-2306（2019）05-160-02
RiskfactorsandgeneticsofParkinson'sdisease
ShanjianLuo
XiamenRenruiBiomedicalTechnologyCo.，Ltd.361026
Abstract：Parkinson'sdisease（PD）isthesecondcommonneurodegenerativediseasebesidesAlzheimer'sdisease（AD）.Gender，race，age，environmentalfactorsandgeneticfactorswerethesignificantfactorsaffectingtheincidenceofPD.TheincidenceofPDiscloselyrelatedtogeneticpolymorphisms.InChinesepopulation，LRRK2geneR1628P（c.G4883C）variantandG2385R（c.7153）variantincreasetheriskofPDbytwoand3.9times，respectively.Inaddition，GBAgenemutationisthebiggestriskfactorforPD，andincreasestheriskofPDby7-10times.
Keywords：Parkinson'sdisease;Riskfactors;LRRK2gene;GBAgene
1.帕金森病简介
帕金森病（PD）是除了阿尔茨海默病（AD）以外的第二常见的神经退行性疾病，其临床表现主要包括静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍，同时患者伴有抑郁、便秘和睡眠障碍等非运动症状。PD的神经病理改变主要是以黑质致密部多巴胺能神经元选择性变性、缺失，神经胶质增生，神经元α-突触蛋白（α-Syn）沉积和出现路易小体（LB）为特征。
在我国65岁以上人群中的PD患病率为1.17%，与欧美发达国家相似，这一比例在75岁以上的人群中上升到3%，因此帕金森病已成为我国现代社会严重危害人类健康的重大疾病之一。
2.PD的风险因素
PD是除了AD以外最常见的神经退行性疾病。性别是PD的一个风险因素，男性和女性的比率大约为3：2。种族也是一个风险因素，在美国，西班牙裔人种的发病率最高，其次是非西班牙裔白人、亚洲人和黑人。年龄是PD的最大的风险因素，研究发现PD的发病率和患病率随着年龄而增长。随着人口老龄化和预期寿命的增长，预计到2030年PD的患者将增加超过50%。
除了性别、种族、年龄外，PD的其它风险因素包括有环境因素，对30个不同的潜在环境风险因素进行的Meta分析，发现了11个显著影响PD发病的风险因素，依次是农药暴露、颅脑损伤、农村生活、β受体阻断剂使用、农业职业和井水饮用。同时也发现了降低PD风险的环境因素，如吸烟、咖啡、非甾体类抗炎药物的使用、钙通道阻滞剂使用和酒精。
遗传学家建议在有家族史或震颤史的PD患者中寻找与患病风险有关的因素。研究发现了许多单基因与PD患病有关，编码α-突触核蛋白的SNCA基因是第一个发现的与遗传性PD相关的基因。LRRK2和Parkin基因突变在显性、隐性遗传的PD中是最常见的，而编码β-葡糖脑苷脂酶的GBA基因突变是PD的最大的风险因素。
PD的风险是多方面的，是在各种因素复杂的相互作用下产生的，例如，暴露于农药百草枯和历史的头部损伤的协同作用，增加患帕金森病的风险。进一步的研究已经确定环境因素与遗传因素共同作用，如，咖啡降低PD的风险是与CYP1A2或者GRIN2A基因SNP有关。此外，SNCA基因启动子区的Rep1的多态性与PD患者脑损伤有关。对这些风险因素及其相互作用的研究有利于对致病机制的阐明，生物标志物的鉴定和个体化治疗。
3.PD的遗传学研究
3.1与PD有关的风险基因
随着基因组学和遗传信息学的发展，越来越多的基因被发现与PD有关。第一个被发现的基因是SNCA，它是与常染色体显性遗传的PD相关。SNCA的突变包括错义突变、基因位点的增多，这些变化导致α-突触核蛋白的聚集。虽然SNCA突变相关的PD比较少，但是从SNCA基因突变引起PD的病例中发现了路易体和突起的主要成分-α-突触核蛋白。此外，这一发现使得越来越多的与PD相关的基因被发现。其中SNCA，LRRK2，VPS35，EIF4G1，DNAJC13和CHCHD2与常染色体显性遗传PD发病相关;而parkin、PINK1、DJ-1、ATP13A2、PLA2G6和FBXO7與常染色体隐性遗传PD发病相关。LRRK2是编码富含亮氨酸重复激酶2，与细胞的多个过程有关，包括轴突生长和突触形态、膜运输、细胞自噬和蛋白质的合成等。研究发现在LRRK2基因中至少有8个致病的突变与PD有关，主要集中在蛋白的催化结构域中。与PD有关的其它基因还有C9orf72、POLG1、SCA2、SCA3、SYNJ1、RAB39B等。 3.2LRRK2基因与PD
在导致常染色体显性遗传PD的基因中，LRRK2突变致使患者产生PD的情况最为常见，可导致大约7%家系遗传PD和一部分散发的PD。与其他突变导致早发或非典型性病理特征PD的基因不同，LRRK2突变导致迟发和原发性PD。
LRRK2基因又称PARK8基因，位于染色体12q12，全长144kb，含有51个外显子;该基因编码LRRK2蛋白（又称dardarin蛋白或富亮氨酸重复激酶2）。LRRK2蛋白是由2527个氨基酸组成，属于ROCO蛋白家族，虽然LRRK2蛋白的精确生物学功能还正在研究中，但有研究表明，LRRK2蛋白至少参与部分细胞功能，例如神经突触的生长、维持细胞骨架的稳定、囊泡的运输、自噬蛋白的降解以及自身免疫系统。此外，在大鼠神经元方面的实验中也显示LRRK2在神经突触形态调节中存在一定的作用。
LRRK2基因结构复杂，功能多，突变率高，而且不同的突变位点位于不同结构域，突变类型和频率具有明显的区域和种族差异性。在新加坡和中國台湾地区研究中发现G2385R与中国PD密切相关。Mata等对台湾地区的一个家族性PD家系研究中首先发现了G2385R（7153G>A）突变，位于WD40区域，随后在中国大陆（10%）、新加坡（7.27%）、日本（11.6%）、韩国（8.9%）也发现G2385R突变与亚洲人的PD密切相关。R1628P突变是近些年发现的一个突变位点，与G2385R类似，位于COR区域，其携带者以杂合状态为主，是散发性PD的一个危险因素。与G2385R不同的是，在亚洲其他种族中未发现该位点突变，因此被认为是中国汉族人群PD特异性的。进一步研究表明，R1628P可以增加LRRK2激酶的活动及髓鞘蛋白的磷酸化，导致亚洲人晚发PD发生。
1.1GBA基因与PD
PD病人中有5%-10%存在GBA基因突变，但不同人群（种族）PD病人GBA基因突变类型和突变频率有所差异。最初认为GBA杂合突变不会致病，但后来研究GD患者中的PD患者和杂合子携带者发现，杂合子具有发展为PD的风险。杂合子在80岁时有10-30%的可能性发展为PD，这一概率比非携带者高了20倍，并且5-25%的PD患者携带有GBA基因的突变，所以GBA突变是PD患病的最大的风险因素。
许多研究证实了GBA与PD患病的相关性。研究发现在犹太人群中GBA突变更为普遍，其中最为常见的是N370S和L444P突变，在15%的PD中发现这两个突变，在正常人群中仅仅3%有这两个突变。而在非犹太人群中，分别在3%PD人群和1%正常人群中发现这两个突变，但是对GBA基因进行测序之后，这些突变在PD中增加到7%，而正常人群中增加到3%。研究也表明GBA的突变会增加7-10倍的PD风险。在中国人群中有报道GBAL444P突变与PD相关。GBA基因L444P突变是中国人群PD的危险因素之一。
参考文献
[1]SchapiraAH.GlucocerebrosidaseandParkinsondisease：recentadvances[J].MolCellNeurosci，2015，66（PtA）：37-42.
[2]WarnerTT，SchapiraAH.GeneticandenvironmentalfactorsinthecauseofParkinson’sdisease[J].AnnNeurol，2003，53（Suppl3）：S16-S23.
[3]ZieglerSG，EblanMJ，UshaG，etal.GlucocerebrosidasemutationsinChinesesubjectsfromTaiwanwithsporadicParkinsondisease[J].MolGenetMetab，2007，91（2）：195-200.
关键字：帕金森病;环境因素;遗传因素;LRRK2基因;GBA基因
【中图分类号】R91【文献标识码】A【文章编号】2107-2306（2019）05-160-02
RiskfactorsandgeneticsofParkinson'sdisease
ShanjianLuo
XiamenRenruiBiomedicalTechnologyCo.，Ltd.361026
Abstract：Parkinson'sdisease（PD）isthesecondcommonneurodegenerativediseasebesidesAlzheimer'sdisease（AD）.Gender，race，age，environmentalfactorsandgeneticfactorswerethesignificantfactorsaffectingtheincidenceofPD.TheincidenceofPDiscloselyrelatedtogeneticpolymorphisms.InChinesepopulation，LRRK2geneR1628P（c.G4883C）variantandG2385R（c.7153）variantincreasetheriskofPDbytwoand3.9times，respectively.Inaddition，GBAgenemutationisthebiggestriskfactorforPD，andincreasestheriskofPDby7-10times.
Keywords：Parkinson'sdisease;Riskfactors;LRRK2gene;GBAgene
1.帕金森病简介
帕金森病（PD）是除了阿尔茨海默病（AD）以外的第二常见的神经退行性疾病，其临床表现主要包括静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍，同时患者伴有抑郁、便秘和睡眠障碍等非运动症状。PD的神经病理改变主要是以黑质致密部多巴胺能神经元选择性变性、缺失，神经胶质增生，神经元α-突触蛋白（α-Syn）沉积和出现路易小体（LB）为特征。
在我国65岁以上人群中的PD患病率为1.17%，与欧美发达国家相似，这一比例在75岁以上的人群中上升到3%，因此帕金森病已成为我国现代社会严重危害人类健康的重大疾病之一。
2.PD的风险因素
PD是除了AD以外最常见的神经退行性疾病。性别是PD的一个风险因素，男性和女性的比率大约为3：2。种族也是一个风险因素，在美国，西班牙裔人种的发病率最高，其次是非西班牙裔白人、亚洲人和黑人。年龄是PD的最大的风险因素，研究发现PD的发病率和患病率随着年龄而增长。随着人口老龄化和预期寿命的增长，预计到2030年PD的患者将增加超过50%。
除了性别、种族、年龄外，PD的其它风险因素包括有环境因素，对30个不同的潜在环境风险因素进行的Meta分析，发现了11个显著影响PD发病的风险因素，依次是农药暴露、颅脑损伤、农村生活、β受体阻断剂使用、农业职业和井水饮用。同时也发现了降低PD风险的环境因素，如吸烟、咖啡、非甾体类抗炎药物的使用、钙通道阻滞剂使用和酒精。
遗传学家建议在有家族史或震颤史的PD患者中寻找与患病风险有关的因素。研究发现了许多单基因与PD患病有关，编码α-突触核蛋白的SNCA基因是第一个发现的与遗传性PD相关的基因。LRRK2和Parkin基因突变在显性、隐性遗传的PD中是最常见的，而编码β-葡糖脑苷脂酶的GBA基因突变是PD的最大的风险因素。
PD的风险是多方面的，是在各种因素复杂的相互作用下产生的，例如，暴露于农药百草枯和历史的头部损伤的协同作用，增加患帕金森病的风险。进一步的研究已经确定环境因素与遗传因素共同作用，如，咖啡降低PD的风险是与CYP1A2或者GRIN2A基因SNP有关。此外，SNCA基因启动子区的Rep1的多态性与PD患者脑损伤有关。对这些风险因素及其相互作用的研究有利于对致病机制的阐明，生物标志物的鉴定和个体化治疗。
3.PD的遗传学研究
3.1与PD有关的风险基因
随着基因组学和遗传信息学的发展，越来越多的基因被发现与PD有关。第一个被发现的基因是SNCA，它是与常染色体显性遗传的PD相关。SNCA的突变包括错义突变、基因位点的增多，这些变化导致α-突触核蛋白的聚集。虽然SNCA突变相关的PD比较少，但是从SNCA基因突变引起PD的病例中发现了路易体和突起的主要成分-α-突触核蛋白。此外，这一发现使得越来越多的与PD相关的基因被发现。其中SNCA，LRRK2，VPS35，EIF4G1，DNAJC13和CHCHD2与常染色体显性遗传PD发病相关;而parkin、PINK1、DJ-1、ATP13A2、PLA2G6和FBXO7與常染色体隐性遗传PD发病相关。LRRK2是编码富含亮氨酸重复激酶2，与细胞的多个过程有关，包括轴突生长和突触形态、膜运输、细胞自噬和蛋白质的合成等。研究发现在LRRK2基因中至少有8个致病的突变与PD有关，主要集中在蛋白的催化结构域中。与PD有关的其它基因还有C9orf72、POLG1、SCA2、SCA3、SYNJ1、RAB39B等。 3.2LRRK2基因与PD
在导致常染色体显性遗传PD的基因中，LRRK2突变致使患者产生PD的情况最为常见，可导致大约7%家系遗传PD和一部分散发的PD。与其他突变导致早发或非典型性病理特征PD的基因不同，LRRK2突变导致迟发和原发性PD。
LRRK2基因又称PARK8基因，位于染色体12q12，全长144kb，含有51个外显子;该基因编码LRRK2蛋白（又称dardarin蛋白或富亮氨酸重复激酶2）。LRRK2蛋白是由2527个氨基酸组成，属于ROCO蛋白家族，虽然LRRK2蛋白的精确生物学功能还正在研究中，但有研究表明，LRRK2蛋白至少参与部分细胞功能，例如神经突触的生长、维持细胞骨架的稳定、囊泡的运输、自噬蛋白的降解以及自身免疫系统。此外，在大鼠神经元方面的实验中也显示LRRK2在神经突触形态调节中存在一定的作用。
LRRK2基因结构复杂，功能多，突变率高，而且不同的突变位点位于不同结构域，突变类型和频率具有明显的区域和种族差异性。在新加坡和中國台湾地区研究中发现G2385R与中国PD密切相关。Mata等对台湾地区的一个家族性PD家系研究中首先发现了G2385R（7153G>A）突变，位于WD40区域，随后在中国大陆（10%）、新加坡（7.27%）、日本（11.6%）、韩国（8.9%）也发现G2385R突变与亚洲人的PD密切相关。R1628P突变是近些年发现的一个突变位点，与G2385R类似，位于COR区域，其携带者以杂合状态为主，是散发性PD的一个危险因素。与G2385R不同的是，在亚洲其他种族中未发现该位点突变，因此被认为是中国汉族人群PD特异性的。进一步研究表明，R1628P可以增加LRRK2激酶的活动及髓鞘蛋白的磷酸化，导致亚洲人晚发PD发生。
1.1GBA基因与PD
PD病人中有5%-10%存在GBA基因突变，但不同人群（种族）PD病人GBA基因突变类型和突变频率有所差异。最初认为GBA杂合突变不会致病，但后来研究GD患者中的PD患者和杂合子携带者发现，杂合子具有发展为PD的风险。杂合子在80岁时有10-30%的可能性发展为PD，这一概率比非携带者高了20倍，并且5-25%的PD患者携带有GBA基因的突变，所以GBA突变是PD患病的最大的风险因素。
许多研究证实了GBA与PD患病的相关性。研究发现在犹太人群中GBA突变更为普遍，其中最为常见的是N370S和L444P突变，在15%的PD中发现这两个突变，在正常人群中仅仅3%有这两个突变。而在非犹太人群中，分别在3%PD人群和1%正常人群中发现这两个突变，但是对GBA基因进行测序之后，这些突变在PD中增加到7%，而正常人群中增加到3%。研究也表明GBA的突变会增加7-10倍的PD风险。在中国人群中有报道GBAL444P突变与PD相关。GBA基因L444P突变是中国人群PD的危险因素之一。
参考文献
[1]SchapiraAH.GlucocerebrosidaseandParkinsondisease：recentadvances[J].MolCellNeurosci，2015，66（PtA）：37-42.
[2]WarnerTT，SchapiraAH.GeneticandenvironmentalfactorsinthecauseofParkinson’sdisease[J].AnnNeurol，2003，53（Suppl3）：S16-S23.
[3]ZieglerSG，EblanMJ，UshaG，etal.GlucocerebrosidasemutationsinChinesesubjectsfromTaiwanwithsporadicParkinsondisease[J].MolGenetMetab，2007，91（2）：195-200.