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【摘要】本文介绍2例再生障碍性贫血合并原因不明肝硬化患者，并且最终都发展成为肝癌，查阅相关文献发现，端粒酶活性减低导致端粒缩短可以解释再生障碍性贫血与肝硬化的同时发病，并且端粒酶会在肝硬化的发展中的某个时刻活性突然增高，就促进了肝癌的发生、发展。给我们提供了一个原因不明肝硬化诊断的新思路。
【关键词】再生障碍性贫血;肝硬化：肝癌;端粒;端粒酶
【中图分类号】R736.3
【文献标识码】B
【文章编号】1002-8714（ 2019） 04-0245-02
病例l患者男，48岁，因乏力半月于2016年7月29日人院。既往体健。无其他用药史，无吸烟酗酒、职业暴露及毒物接触史，家族史无特殊。体格检查：贫血貌，巩膜轻度黄染，心肺腹查体未见异常。实验室检查：血红蛋白79 g/L，红细胞计数2.51×1012/L，网织红细胞绝对值5.1×109/L，白细胞计数4-2×lO9/L，血小板计数308×109/L，血清维生素B12为377 pg/ml，血清叶酸含量为5.75 ng/ml，铁蛋白1014 ng/ml，总胆红素50.5umol/L，直接胆红素22.2umol/L，间接胆红素28.3 umolfL，ALT 15 IU/L. AST 17 IU/L，白蛋白27.3 g/L.甲胎蛋白7.71 ng/ml。胃镜提示重度食管静脉曲张，腹部CT提示肝硬化。结合患者血红蛋白降低，网织红细胞絕对值降低，单用脾功能亢进解释贫血不充分，故行骨髓穿刺及骨髓活检提示红系占5%，骨髓病理提示造血面积约20%，免疫组化CD42b、CD71、MPO、CD3、网状纤维阳性，CD20阳性，CD34、Masson阴性，确诊为纯红细胞再生障碍性贫血。诊断为原发性肝癌，2018-11-5于外科行经皮动脉内化疗灌注术后出院，定期随访。
病例2患者女，59岁，因牙龈出血6个月于2011年1月18日就诊我院血液科。既往体健。体格检查：贫血貌，心肺腹查体无异常。实验室检查：红细胞计数为3.36×1012/L，血红蛋白为104 g/L，平均红细胞体积82.OfL，平均血红蛋白浓度307g/L，白细胞计数为2.52×109/L，血小板计数为20×lO9/L，骨髓涂片示粒、红、巨系均增生减低，早幼粒细胞3.5%，巨核细胞少见。骨髓病理示少量骨髓组织，造血面积约20%。免疫组化染色：CD61阳性，MPO阳性，血型糖蛋白A阳性。网状纤维染色阳性，Masson染色阳性，诊断为再生障碍性贫血，腹部CT未见异常。2013年4月25日门诊复查发现ALT 237 IU/L、AST 110 IU/L，停用环孢素。2017年2月14日因间断黑便16个月再次入院，行腹部超声提示肝右叶低回声，甲胎蛋白为14.64 ug/ml，铁蛋白为987.2 ng/ml，肝脏MRI平扫 增强考虑原发性肝癌，行肝肿物射频消融术后出院。2018年9月30日因全身多脏器功能衰竭死亡。
（图1例1：肝脏MRI平扫 增强可见大小约2lt19mm稍高信号影，动脉期明显强化）
（图2例2：2018-07-03肝脏MRI平扫 增强可见98*80*9lmm，增强动脉期可见不均匀强化，表现为快进快出。）
讨论
以上2例均为再生障碍性贫血合并肝硬化，并进一步进展为肝癌，完善检查后，除外常见肝硬化病因。单用药物性肝硬化不能解释。并且进行了乙肝病毒DNA检测，除外隐匿型乙型肝炎，也就除外了乙肝病毒相关性再生障碍性贫血。查阅相关文献，再生障碍性贫血合并不明原因肝硬化的病例时有报道[1]。再生障碍性贫血与肝硬化、肝癌是否存在某种联系？查阅相关文献，发现再生障碍性贫血与肝硬化、肝癌在端粒酶异常方面关系密切。
端粒及端粒酶异常会出现一系列疾病，称为短端粒综合征，包括先天性角化不良、再生障碍性贫血、肝纤维化及肺纤维化。发病率尚不明确。目前认为端粒缩短导致肝硬化更多的是由于炎症反应的刺激。有研究发现，肝细胞端粒缩短会引起炎症介质的释放，从而使T细胞激活，分泌促纤维化细胞因子，进而激活巨噬细胞及成纤维细胞，最终导致肝硬化。综上，端粒酶异常引发端粒缩短可以同时解释再生障碍性贫血及肝硬化的发生，但由于对该病认识不足，当时未予以检测端粒长度及端粒酶活性。
当P53通路异常，端粒缺失的细胞可继续生存下来，端粒继续变短，当缩短到关键长度，就会出现DNA末端融合，出现染色体紊乱，最终发生细胞癌变[2]。一项研究显示，在敲除TERC的小鼠模型中，产生DNA末端融合，将P53也敲除就会出现大量的肿瘤细胞。多项研究表明，超过90%的人类肿瘤细胞可以观察到高水平的端粒酶活性，从而绕过衰老而无限增殖。机理有待于进一步研究。总之，端粒缩短伴随着抑癌通路缺陷会导致肿瘤细胞发生。这就解释了2例患者如此迅速发展为肝癌。短端粒综合征是一个较新的概念，由于临床表现复杂，易被临床医生所忽略，对于短端粒综合征的认识十分必要。对于短端粒综合征尚待进一步研究。
参考文献
[1]康健，方美云再生障碍性贫血中端粒及端粒酶的变化及意义[J]国际输血及血液学杂志2009年第32卷第4期DOI：1 0 3760/cma. j issn. 1 6734 1 9X2009.04. 005
[2]张艳，罗和生，余保平肝硬化中端粒、端粒酶活性的改变[J]国外医学·消化系疾病分册，2001年21卷1期28-30DOI： 103969/jissn.1673-534X2001.01.OOS
【关键词】再生障碍性贫血;肝硬化：肝癌;端粒;端粒酶
【中图分类号】R736.3
【文献标识码】B
【文章编号】1002-8714（ 2019） 04-0245-02
病例l患者男，48岁，因乏力半月于2016年7月29日人院。既往体健。无其他用药史，无吸烟酗酒、职业暴露及毒物接触史，家族史无特殊。体格检查：贫血貌，巩膜轻度黄染，心肺腹查体未见异常。实验室检查：血红蛋白79 g/L，红细胞计数2.51×1012/L，网织红细胞绝对值5.1×109/L，白细胞计数4-2×lO9/L，血小板计数308×109/L，血清维生素B12为377 pg/ml，血清叶酸含量为5.75 ng/ml，铁蛋白1014 ng/ml，总胆红素50.5umol/L，直接胆红素22.2umol/L，间接胆红素28.3 umolfL，ALT 15 IU/L. AST 17 IU/L，白蛋白27.3 g/L.甲胎蛋白7.71 ng/ml。胃镜提示重度食管静脉曲张，腹部CT提示肝硬化。结合患者血红蛋白降低，网织红细胞絕对值降低，单用脾功能亢进解释贫血不充分，故行骨髓穿刺及骨髓活检提示红系占5%，骨髓病理提示造血面积约20%，免疫组化CD42b、CD71、MPO、CD3、网状纤维阳性，CD20阳性，CD34、Masson阴性，确诊为纯红细胞再生障碍性贫血。诊断为原发性肝癌，2018-11-5于外科行经皮动脉内化疗灌注术后出院，定期随访。
病例2患者女，59岁，因牙龈出血6个月于2011年1月18日就诊我院血液科。既往体健。体格检查：贫血貌，心肺腹查体无异常。实验室检查：红细胞计数为3.36×1012/L，血红蛋白为104 g/L，平均红细胞体积82.OfL，平均血红蛋白浓度307g/L，白细胞计数为2.52×109/L，血小板计数为20×lO9/L，骨髓涂片示粒、红、巨系均增生减低，早幼粒细胞3.5%，巨核细胞少见。骨髓病理示少量骨髓组织，造血面积约20%。免疫组化染色：CD61阳性，MPO阳性，血型糖蛋白A阳性。网状纤维染色阳性，Masson染色阳性，诊断为再生障碍性贫血，腹部CT未见异常。2013年4月25日门诊复查发现ALT 237 IU/L、AST 110 IU/L，停用环孢素。2017年2月14日因间断黑便16个月再次入院，行腹部超声提示肝右叶低回声，甲胎蛋白为14.64 ug/ml，铁蛋白为987.2 ng/ml，肝脏MRI平扫 增强考虑原发性肝癌，行肝肿物射频消融术后出院。2018年9月30日因全身多脏器功能衰竭死亡。
（图1例1：肝脏MRI平扫 增强可见大小约2lt19mm稍高信号影，动脉期明显强化）
（图2例2：2018-07-03肝脏MRI平扫 增强可见98*80*9lmm，增强动脉期可见不均匀强化，表现为快进快出。）
讨论
以上2例均为再生障碍性贫血合并肝硬化，并进一步进展为肝癌，完善检查后，除外常见肝硬化病因。单用药物性肝硬化不能解释。并且进行了乙肝病毒DNA检测，除外隐匿型乙型肝炎，也就除外了乙肝病毒相关性再生障碍性贫血。查阅相关文献，再生障碍性贫血合并不明原因肝硬化的病例时有报道[1]。再生障碍性贫血与肝硬化、肝癌是否存在某种联系？查阅相关文献，发现再生障碍性贫血与肝硬化、肝癌在端粒酶异常方面关系密切。
端粒及端粒酶异常会出现一系列疾病，称为短端粒综合征，包括先天性角化不良、再生障碍性贫血、肝纤维化及肺纤维化。发病率尚不明确。目前认为端粒缩短导致肝硬化更多的是由于炎症反应的刺激。有研究发现，肝细胞端粒缩短会引起炎症介质的释放，从而使T细胞激活，分泌促纤维化细胞因子，进而激活巨噬细胞及成纤维细胞，最终导致肝硬化。综上，端粒酶异常引发端粒缩短可以同时解释再生障碍性贫血及肝硬化的发生，但由于对该病认识不足，当时未予以检测端粒长度及端粒酶活性。
当P53通路异常，端粒缺失的细胞可继续生存下来，端粒继续变短，当缩短到关键长度，就会出现DNA末端融合，出现染色体紊乱，最终发生细胞癌变[2]。一项研究显示，在敲除TERC的小鼠模型中，产生DNA末端融合，将P53也敲除就会出现大量的肿瘤细胞。多项研究表明，超过90%的人类肿瘤细胞可以观察到高水平的端粒酶活性，从而绕过衰老而无限增殖。机理有待于进一步研究。总之，端粒缩短伴随着抑癌通路缺陷会导致肿瘤细胞发生。这就解释了2例患者如此迅速发展为肝癌。短端粒综合征是一个较新的概念，由于临床表现复杂，易被临床医生所忽略，对于短端粒综合征的认识十分必要。对于短端粒综合征尚待进一步研究。
参考文献
[1]康健，方美云再生障碍性贫血中端粒及端粒酶的变化及意义[J]国际输血及血液学杂志2009年第32卷第4期DOI：1 0 3760/cma. j issn. 1 6734 1 9X2009.04. 005
[2]张艳，罗和生，余保平肝硬化中端粒、端粒酶活性的改变[J]国外医学·消化系疾病分册，2001年21卷1期28-30DOI： 103969/jissn.1673-534X2001.01.OOS