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【摘 要】原发性高血压是由遗传因素和环境园素共同影响所致的复杂的多基因遗传病。至今对其发病机制仍不完全清楚，但遗传背景是其发病的重要原因，随着人类基因组计划的顺利完成，人们从基因遗传学方面进行了深入研究，发现了多个原发性高血压候选基因。现对近几年RAAS中AT1R-A166C、ACE-I/D基因多态性与原发性高血压的相关性研究成果予以综述。
【关键词】原发性高血压；基因；多态性
【中图分类号】R181 【文献标识码】A 【文章编号】1004—7484（2013）09—0107—02
原发性高血压（Essential Hypertension，EH）被认为是当代最大的流行病及危害人类健康和死亡的主要原因之一，是导致心脑血管疾病的头号杀手。其发病率高、致残率高、致死率高，是当前人类健康最大的敌人。
目前认为EH是由多种基因所决定的易感体质在多种环境因素诱导作用下而发生的遗传性疾病。不同地区、不同种族人群因为遗传结构及环境暴露因素不同其发病率不同，EH作为多基因遗传病的特征之一就是其相关基因具有种族和地区特异性。
EH患者占所有高血压患者的90%以上，随着人类基因组计划的实施和单核苷酸多态基因芯片分型技术的诞生，对原发性高血压分子遗传学特点有了更深的认识，已证实基因与高血压之间存在相关性，并发现了多个原发性高血压候选基因，如水盐代谢相关基因、肾素-血管紧张素-醛固酮系统基因和醛固酮合成酶基因等。近年来还发现了一些新的相关基因，如心血管活性多肽基因和E选择素相关基因，从而证实了遗传因素在原发性高血压发病中的重要作用，为原发性高血压的相关研究提供了理论支持和技术平台。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin-angiotensin-aldosterone System， RAAS）是由肾素、血管紧张素及其受体构成的重要体液系统，在调节心血管系统的正常生理功能与高血压等多种疾病的病理过程中具有重要作用。近年来各方面对该系统的研究，尤其是其与原发性高血压的关系已引起人们的广泛关注。在众多原发性高血压的候选基因和候选位点中，编码RAAS的基因是最有可能的易感基因，也是迄今为止研究最广泛的高血压相关基因。本文即对近几年来RAAS两种不同基因多态性与原发性高血压的相关性研究予以综述。
1 血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1R）基因A1166C多态性
血管紧张素Ⅱ受体有四种亚型，其中l型受体和2型受体是研究的热点。ATlR作为重要的受体参与了机体水盐平衡、血管张力的调节和心血管重塑等的病理生理过程，与原发性高血压及其相关疾病的发生、发展有着极为密切的关系。AT1R是一种G蛋白耦联受体，主要存在于血管平滑肌细胞中，血管紧张素Ⅱ与其结合后使小动脉平滑肌收缩，外周阻力增加；醛固酮分泌增加、肾钠重吸收作用增强，导致水钠潴留。AT1R基因定位于染色体3q21-3q25，长45kb，有5个外显子，4个内含子，为单拷贝基因。1994年Bonwardeaux[1]应用分子生物学技术检出AT1R基因有5种多态性，其中编码氨基酸的1166位核苷酸发生的点突变产生一个限制性酶切位点，从而表现为AA、AC及CC 3种基因型，是目前高血压研究较多的基因。同时其研究结果也表明ATlR基因1166A/C在原发性高血压（EH）患者和正常人之间突变频率存在差异，C等位基因在EH患者中显著增加，从而提示1166A/C多态性与欧洲白种人EH发病相关联，此后大量相关研究结果陆续报道。澳大利亚学者WillIam Y.S.Wang在另一研究中也发现高血压患者All66等位基因频率显著高于正常组；而在乌克兰人中，EH患者C等位基因频率不仅明显高于对照组，而且还与EH的严重程度及其并发症的发生相关[2]。在塞尔维亚所做的一项调查发现：与对照组相比，男性EH亚组中CC基因型的频率明显升高，而女性中无此差异[3]。在马来西亚人中也未发现ATlR基因1166A/C多态性与EH相关[4]。可见ATlR-1166A/C基因多态性与EH的关系是存在性别、种族和地区差异的。此外，李宏芬等[5]研究表明ATlR基因1166C和CYPllB2基因-344C点突变的等位基因可能增加妊娠期高血压疾病的遗传易感性；二者可能共同參与妊娠期高血压疾病的发生。但在肾动脉狭窄所引起的肾性高血压中，并未发现ATlR基因+1166A/C多态性与之相关。在我国也证实C等位基因是一个高血压的易感因素，与AA基因型相比，AC有着更高的动脉粥样硬化发生率[6]。而同时也有研究显示AT1R基因A1166C多态性是一种无义突变，并不影响AT1R基因所编码的氨基酸序列的改变。因此，目前AT1R基因A1166C多态性与EH之间是否具有相关性仍有争议。
2 血管紧张素转换酶（ACE）基因插入/缺失（I/D）多态性
肾素一血管紧张素-醛固酮系统是体内维持血压稳定和水电解质平衡的系统，其作用主要依赖于血管紧张素Ⅱ。血管紧张素转化酶（angiotensin converring enzyme，ACE）作为该系统的关键酶，在血压的生理和病理调节中起着重要作用，它可将血管紧张素I催化生成血管紧张素Ⅱ，而后者是一种强烈的血管收缩剂，同时使血管舒张剂缓激肽失活，导致周围血管收缩与硬化，局部血管张力增高，还能促进血管平滑肌细胞的增殖，冠状动脉狭窄，在高血压的发病过程中起重要作用。因此，编码ACE的基因成为研究高血压病因的重要候选基因之一。近年来已发现多种ACE多态标志，限于PCR技术的应用，研究较多的是其第16个内含子Alu片段存在插入型（I）或缺失型（D）多态性。人编码ACE的基因总长度约为21kb，位于17q23，共有26个外显子和25个内含子，在第16内含子中有一段287 bp的缺失/插入（D/I）多态，ACE基因插入、缺失、（I/D）多态性可能与功能性的平衡失调有关。已知ACE I/D多态性对血浆ACE活性的变异起着重要作用，其中DD型ACE活性最高，ID型居中，Ⅱ型最低，因此推测D等位基因在ACE基因表达调控方面起活化作用，与血压的升高有关。ACE基因I/D多态性分布具有一定的种族差异，大样本整群调查表明，原发性高血压的发病与ACE基因I/D多态性有关[7]。Camci L等研究显示，土耳其有EH家族史儿童携带DD基因型者较其他基因型者血压明显偏高，提示DD基因型和D等位基因与EH相关[8]；而Kaycee MS等则表明I、D两个等位基因出现频率无明显差异，认为I/D多态性与EH无关[9]；同时据Barley J等报告，D等位基因频率在不同种族、不同民族正常人群中也分布不一[10]。Donnel等[11]的研究表明，在男性组，ACE I/D多态性与血压显著相关，在女性组未发现这种相关性。日本一个大样本的研究证实，ACE基因DD型仅与男性高血压相关[12]。国内相关研究表明，DD基因型个体原发性高血压病的发病风险明显高于ID+II基因型个体[13]。韩秀玲等研究显示，ACE基因不同基因型EH患病率不同，ACE基因I/D多态性与TC、HDL、LDL等血脂水平有关[14]。目前对ACE基因与血压之间所表现出来的性别特异性的发生机制尚不清楚，我国的有关ACE基因多态性与高血压的研究，大部分支持带有DD基因型以及D等位基因的个体易患EH的结论，但是没有考虑到对家族史的分析，也没有和环境因素一起分析，不能确定ACE基因型和等位基因在病例中的分布是疾病前状态还是疾病结果。 3 多基因及多因素交互作用
EH的病因存在多因素复杂性，单个基因变异造成的血压变化可能会被其他的调节机制所代偿，其中可能涉及基因与基因、环境间的复杂交互作用，因此仅研究单一基因与EH的关系，难以获得有意义的结果，要把诸多环境因素与遗传因素综合考虑分析，进一步揭示高血压的病因及发病机制。
目前较多的是关于RASS基因多态性与EH的交互作用报道：国内张春雨等分析蒙古族EH人群环境与遗传交互影响时显示：年龄、饮酒及高血压家族史在蒙古族高血压的发病中具有交互作用；郭淑霞等探讨哈萨克族EH居民ACE基因I/D与AT1R-A1166C多态性交互作用发现，同时携带DD和AA、AD和AC基因型者患EH的危险性是II和AA基因型个体的1.94和2.31倍，提示两基因可能存在交互作用而增加个体患EH的危险性[15]。
4 展望
原发性高血压是我国最为常见的慢性疾病之一，如果能对高血压相关基因多态性与原发性高血压的相关性进行研究，确定与原发性高血压相关的位点，就可以通过基因分子生物学等方法对原发性高血压及其相关疾病采取早预防、早诊断和早治疗等措施。国内外大多数研究采用候选基因法和全基因组扫描两种方法寻找与原发性高血压相关的基因，但还没有哪种单独的基因可作为大多数原发性高血压的首选致病基因，相当的研究表明高血压的相关基因之间有协同作用。
目前已发现的EH的侯选基因有很多，但究竟这些基因是否真正与EH相关还存在一些争论。尽管研究人员已从遗传、环境和流行病学等多个角度探索和确定EH的易感基因，但由于EH高度的遗传异质性，迄今为止还不清楚哪种基因可作为EH的首选致病基因。通过对人类整个基因组的系统分析发现，已经证实的大多数EH易感基因，其单个基因的作用对血压的影响不大，EH是由多个基因共同作用所导致。EH除了遗传因素外，还有饮食因素和环境易感因素等，应该综合分析各种可能的影响因素。尽管EH发病机制的研究还面临许多挑战，但是在今后的研究中，综合应用分子生物学、分子遗传学、生物信息学以及生物芯片等多个领域的成果，创新研究策略和方法，注重基因与基因之间的相互作用，可望有大的突破。一旦EH易感基因被成功识别，调控机制被阐明，则其预防、临床诊断及治疗都将发生革命性的改变。
参考文献：
[1] Bonnardeanx A，Davies E，Jeunemaitre X，et al.Angiotensin II type l receptor gene polymorphisms in human essential hypertension[J].Hypertension，1994，24（1）：63-69.
[2] Kaidashev IP，Rasin MS， Savchenko LG，et a1.Polymorlphism of the angiotensiinⅡtype l receptor in patients with essential hypertension inUkrainian population [J].Tsitol Genet，2005，39（5）：5l-55.
[3] Smakovic A，Zivkovic M，Glisic S，et a1.Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism and essential hypertension in Serbina population [J].Clin Chim Acta，2003，327（1-2）：18l-185.
[4] Relmm A，Rasool AH，Naing L，et a1.Influence of tlle Angiolensin II type 1 receptor gene 1166A>C polymorphism on BP nadaortic pulse wave velocity among Malays [J].Ann Hum Genet，2007，71（l）：86-95.
[5]李宏芬，牛建清，沈志霞，等.ATlR基因及cYP基因多態性与妊娠期离血压疾病的相关性[J].山东医药，2008，48（26）：23-25.
[6] Zhu S，Meng QH.Association of angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism with carotid atherescleresis[J].Clin Chem Lab Med，2009。44（3）：282—284.
[7] Geaang L，Liu G，Cen W，et al.Angio把min-converting enzylne gene polymorphism and its association with essential hypertension in a Tibetan population[J].Hypenens Res，2002，25（3）：481-485.
[8] Camci L，Kilie z.Dinleyici EC，et a1.Anglotensin-converting enzyme gene insertion/deletion polymoiphism frequency in nomotensive children with a positive family history of essential hypertsnsion [J].J Paediatr Child Health，2009，45（12）：742-746
[9] Kaycee MS，Xiaoyan Leng，Jeff W，et al.Angiotensin-converting enzyme inhibitors and cognitive decline in older adults with hypertension [J].Arch Intern Med，2009，169（13）：1195-1202. [10] Barley J，Blackwood A， Miller M，et a1.Angiotensin converting enzyme gone I/D polymorphism，blood pressure and the rennin-angiotensin system in Caucasian and Afro-Caribbean peoples [J].J Hum Hypertension，2006，10（1）：31-35.
[11] Donnell CJ，Lindpaintner K，Larson MG，et al.Evidence for association and genetic linkag of the angiotensin-converting enzyine Iocus with hypertension and blood pressure in men but not women in the framingham heart study[J].Circulation，1998，97（18）：1766-1772.
[12] Higaki J，Bah S，Katsuya T，et al.Deletion a11ele of angiotensinconverting enzyme gene increases risk of essential hypertension in Japanese men：the Suita Study[J].Circulation，2000，10（17）：2060-2065.
[13] Jiang X，Sheng HH，Zhan YY，et al.Effect 0f renin-angiotensin—aldosterone system gene polymorphisms on blood pressure response to antihypertensive Rmttment[J].Chin Med J（Engl），2007，120（9）：782-786.
[14] 韓秀玲，沈志霞，李宏芬，等.血管紧张素转换酶基因I/D多态性与血脂水平及原发性高血压的相关性探讨[J].基础医学与临床，2010，30（8）：843—846.
[15] 郭淑霞，李娜，丁毓磊，等.哈萨克族居民高血压与ACE、ATIR基因多态性[J].中国公共卫生，2010，26（3）：259-261.
【关键词】原发性高血压；基因；多态性
【中图分类号】R181 【文献标识码】A 【文章编号】1004—7484（2013）09—0107—02
原发性高血压（Essential Hypertension，EH）被认为是当代最大的流行病及危害人类健康和死亡的主要原因之一，是导致心脑血管疾病的头号杀手。其发病率高、致残率高、致死率高，是当前人类健康最大的敌人。
目前认为EH是由多种基因所决定的易感体质在多种环境因素诱导作用下而发生的遗传性疾病。不同地区、不同种族人群因为遗传结构及环境暴露因素不同其发病率不同，EH作为多基因遗传病的特征之一就是其相关基因具有种族和地区特异性。
EH患者占所有高血压患者的90%以上，随着人类基因组计划的实施和单核苷酸多态基因芯片分型技术的诞生，对原发性高血压分子遗传学特点有了更深的认识，已证实基因与高血压之间存在相关性，并发现了多个原发性高血压候选基因，如水盐代谢相关基因、肾素-血管紧张素-醛固酮系统基因和醛固酮合成酶基因等。近年来还发现了一些新的相关基因，如心血管活性多肽基因和E选择素相关基因，从而证实了遗传因素在原发性高血压发病中的重要作用，为原发性高血压的相关研究提供了理论支持和技术平台。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin-angiotensin-aldosterone System， RAAS）是由肾素、血管紧张素及其受体构成的重要体液系统，在调节心血管系统的正常生理功能与高血压等多种疾病的病理过程中具有重要作用。近年来各方面对该系统的研究，尤其是其与原发性高血压的关系已引起人们的广泛关注。在众多原发性高血压的候选基因和候选位点中，编码RAAS的基因是最有可能的易感基因，也是迄今为止研究最广泛的高血压相关基因。本文即对近几年来RAAS两种不同基因多态性与原发性高血压的相关性研究予以综述。
1 血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1R）基因A1166C多态性
血管紧张素Ⅱ受体有四种亚型，其中l型受体和2型受体是研究的热点。ATlR作为重要的受体参与了机体水盐平衡、血管张力的调节和心血管重塑等的病理生理过程，与原发性高血压及其相关疾病的发生、发展有着极为密切的关系。AT1R是一种G蛋白耦联受体，主要存在于血管平滑肌细胞中，血管紧张素Ⅱ与其结合后使小动脉平滑肌收缩，外周阻力增加；醛固酮分泌增加、肾钠重吸收作用增强，导致水钠潴留。AT1R基因定位于染色体3q21-3q25，长45kb，有5个外显子，4个内含子，为单拷贝基因。1994年Bonwardeaux[1]应用分子生物学技术检出AT1R基因有5种多态性，其中编码氨基酸的1166位核苷酸发生的点突变产生一个限制性酶切位点，从而表现为AA、AC及CC 3种基因型，是目前高血压研究较多的基因。同时其研究结果也表明ATlR基因1166A/C在原发性高血压（EH）患者和正常人之间突变频率存在差异，C等位基因在EH患者中显著增加，从而提示1166A/C多态性与欧洲白种人EH发病相关联，此后大量相关研究结果陆续报道。澳大利亚学者WillIam Y.S.Wang在另一研究中也发现高血压患者All66等位基因频率显著高于正常组；而在乌克兰人中，EH患者C等位基因频率不仅明显高于对照组，而且还与EH的严重程度及其并发症的发生相关[2]。在塞尔维亚所做的一项调查发现：与对照组相比，男性EH亚组中CC基因型的频率明显升高，而女性中无此差异[3]。在马来西亚人中也未发现ATlR基因1166A/C多态性与EH相关[4]。可见ATlR-1166A/C基因多态性与EH的关系是存在性别、种族和地区差异的。此外，李宏芬等[5]研究表明ATlR基因1166C和CYPllB2基因-344C点突变的等位基因可能增加妊娠期高血压疾病的遗传易感性；二者可能共同參与妊娠期高血压疾病的发生。但在肾动脉狭窄所引起的肾性高血压中，并未发现ATlR基因+1166A/C多态性与之相关。在我国也证实C等位基因是一个高血压的易感因素，与AA基因型相比，AC有着更高的动脉粥样硬化发生率[6]。而同时也有研究显示AT1R基因A1166C多态性是一种无义突变，并不影响AT1R基因所编码的氨基酸序列的改变。因此，目前AT1R基因A1166C多态性与EH之间是否具有相关性仍有争议。
2 血管紧张素转换酶（ACE）基因插入/缺失（I/D）多态性
肾素一血管紧张素-醛固酮系统是体内维持血压稳定和水电解质平衡的系统，其作用主要依赖于血管紧张素Ⅱ。血管紧张素转化酶（angiotensin converring enzyme，ACE）作为该系统的关键酶，在血压的生理和病理调节中起着重要作用，它可将血管紧张素I催化生成血管紧张素Ⅱ，而后者是一种强烈的血管收缩剂，同时使血管舒张剂缓激肽失活，导致周围血管收缩与硬化，局部血管张力增高，还能促进血管平滑肌细胞的增殖，冠状动脉狭窄，在高血压的发病过程中起重要作用。因此，编码ACE的基因成为研究高血压病因的重要候选基因之一。近年来已发现多种ACE多态标志，限于PCR技术的应用，研究较多的是其第16个内含子Alu片段存在插入型（I）或缺失型（D）多态性。人编码ACE的基因总长度约为21kb，位于17q23，共有26个外显子和25个内含子，在第16内含子中有一段287 bp的缺失/插入（D/I）多态，ACE基因插入、缺失、（I/D）多态性可能与功能性的平衡失调有关。已知ACE I/D多态性对血浆ACE活性的变异起着重要作用，其中DD型ACE活性最高，ID型居中，Ⅱ型最低，因此推测D等位基因在ACE基因表达调控方面起活化作用，与血压的升高有关。ACE基因I/D多态性分布具有一定的种族差异，大样本整群调查表明，原发性高血压的发病与ACE基因I/D多态性有关[7]。Camci L等研究显示，土耳其有EH家族史儿童携带DD基因型者较其他基因型者血压明显偏高，提示DD基因型和D等位基因与EH相关[8]；而Kaycee MS等则表明I、D两个等位基因出现频率无明显差异，认为I/D多态性与EH无关[9]；同时据Barley J等报告，D等位基因频率在不同种族、不同民族正常人群中也分布不一[10]。Donnel等[11]的研究表明，在男性组，ACE I/D多态性与血压显著相关，在女性组未发现这种相关性。日本一个大样本的研究证实，ACE基因DD型仅与男性高血压相关[12]。国内相关研究表明，DD基因型个体原发性高血压病的发病风险明显高于ID+II基因型个体[13]。韩秀玲等研究显示，ACE基因不同基因型EH患病率不同，ACE基因I/D多态性与TC、HDL、LDL等血脂水平有关[14]。目前对ACE基因与血压之间所表现出来的性别特异性的发生机制尚不清楚，我国的有关ACE基因多态性与高血压的研究，大部分支持带有DD基因型以及D等位基因的个体易患EH的结论，但是没有考虑到对家族史的分析，也没有和环境因素一起分析，不能确定ACE基因型和等位基因在病例中的分布是疾病前状态还是疾病结果。 3 多基因及多因素交互作用
EH的病因存在多因素复杂性，单个基因变异造成的血压变化可能会被其他的调节机制所代偿，其中可能涉及基因与基因、环境间的复杂交互作用，因此仅研究单一基因与EH的关系，难以获得有意义的结果，要把诸多环境因素与遗传因素综合考虑分析，进一步揭示高血压的病因及发病机制。
目前较多的是关于RASS基因多态性与EH的交互作用报道：国内张春雨等分析蒙古族EH人群环境与遗传交互影响时显示：年龄、饮酒及高血压家族史在蒙古族高血压的发病中具有交互作用；郭淑霞等探讨哈萨克族EH居民ACE基因I/D与AT1R-A1166C多态性交互作用发现，同时携带DD和AA、AD和AC基因型者患EH的危险性是II和AA基因型个体的1.94和2.31倍，提示两基因可能存在交互作用而增加个体患EH的危险性[15]。
4 展望
原发性高血压是我国最为常见的慢性疾病之一，如果能对高血压相关基因多态性与原发性高血压的相关性进行研究，确定与原发性高血压相关的位点，就可以通过基因分子生物学等方法对原发性高血压及其相关疾病采取早预防、早诊断和早治疗等措施。国内外大多数研究采用候选基因法和全基因组扫描两种方法寻找与原发性高血压相关的基因，但还没有哪种单独的基因可作为大多数原发性高血压的首选致病基因，相当的研究表明高血压的相关基因之间有协同作用。
目前已发现的EH的侯选基因有很多，但究竟这些基因是否真正与EH相关还存在一些争论。尽管研究人员已从遗传、环境和流行病学等多个角度探索和确定EH的易感基因，但由于EH高度的遗传异质性，迄今为止还不清楚哪种基因可作为EH的首选致病基因。通过对人类整个基因组的系统分析发现，已经证实的大多数EH易感基因，其单个基因的作用对血压的影响不大，EH是由多个基因共同作用所导致。EH除了遗传因素外，还有饮食因素和环境易感因素等，应该综合分析各种可能的影响因素。尽管EH发病机制的研究还面临许多挑战，但是在今后的研究中，综合应用分子生物学、分子遗传学、生物信息学以及生物芯片等多个领域的成果，创新研究策略和方法，注重基因与基因之间的相互作用，可望有大的突破。一旦EH易感基因被成功识别，调控机制被阐明，则其预防、临床诊断及治疗都将发生革命性的改变。
参考文献：
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[4] Relmm A，Rasool AH，Naing L，et a1.Influence of tlle Angiolensin II type 1 receptor gene 1166A>C polymorphism on BP nadaortic pulse wave velocity among Malays [J].Ann Hum Genet，2007，71（l）：86-95.
[5]李宏芬，牛建清，沈志霞，等.ATlR基因及cYP基因多態性与妊娠期离血压疾病的相关性[J].山东医药，2008，48（26）：23-25.
[6] Zhu S，Meng QH.Association of angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism with carotid atherescleresis[J].Clin Chem Lab Med，2009。44（3）：282—284.
[7] Geaang L，Liu G，Cen W，et al.Angio把min-converting enzylne gene polymorphism and its association with essential hypertension in a Tibetan population[J].Hypenens Res，2002，25（3）：481-485.
[8] Camci L，Kilie z.Dinleyici EC，et a1.Anglotensin-converting enzyme gene insertion/deletion polymoiphism frequency in nomotensive children with a positive family history of essential hypertsnsion [J].J Paediatr Child Health，2009，45（12）：742-746
[9] Kaycee MS，Xiaoyan Leng，Jeff W，et al.Angiotensin-converting enzyme inhibitors and cognitive decline in older adults with hypertension [J].Arch Intern Med，2009，169（13）：1195-1202. [10] Barley J，Blackwood A， Miller M，et a1.Angiotensin converting enzyme gone I/D polymorphism，blood pressure and the rennin-angiotensin system in Caucasian and Afro-Caribbean peoples [J].J Hum Hypertension，2006，10（1）：31-35.
[11] Donnell CJ，Lindpaintner K，Larson MG，et al.Evidence for association and genetic linkag of the angiotensin-converting enzyine Iocus with hypertension and blood pressure in men but not women in the framingham heart study[J].Circulation，1998，97（18）：1766-1772.
[12] Higaki J，Bah S，Katsuya T，et al.Deletion a11ele of angiotensinconverting enzyme gene increases risk of essential hypertension in Japanese men：the Suita Study[J].Circulation，2000，10（17）：2060-2065.
[13] Jiang X，Sheng HH，Zhan YY，et al.Effect 0f renin-angiotensin—aldosterone system gene polymorphisms on blood pressure response to antihypertensive Rmttment[J].Chin Med J（Engl），2007，120（9）：782-786.
[14] 韓秀玲，沈志霞，李宏芬，等.血管紧张素转换酶基因I/D多态性与血脂水平及原发性高血压的相关性探讨[J].基础医学与临床，2010，30（8）：843—846.
[15] 郭淑霞，李娜，丁毓磊，等.哈萨克族居民高血压与ACE、ATIR基因多态性[J].中国公共卫生，2010，26（3）：259-261.