论文部分内容阅读
【摘要】目的 探讨薄型子宫内膜患者在冻融胚胎移植周期中2种不同方案内膜准备后的临床治疗结局，探讨该类患者适合的冻融胚胎移植方案。方法 选取在本院及合作医院接受冻融胚胎解冻移植的患者，既往反复内膜厚度监测未超过7mm者，随机分为2组：1组采用低剂量雌激素联合促排卵周期，2组采用激素替代周期。结果 对于薄型子宫内膜患者，低剂量雌激素联合促排周期有较高的着床率、临床妊娠率，有统计学意义。结论 对于薄型子宫内膜患者，低剂量雌激素联合促排周期内膜准备方案有较高的临床妊娠率，并且临床应用方便，根据患者的个体情况可以选择应用。
【关键词】薄型子宫内膜;低剂量雌激素联合排卵周期;激素替代 ;妊娠率
Abstract： Objective To compare the clinical pregnancy rates between two types of endometrial preparation low dose estrogen combined ovulation induction cycle and hormone replacement cycle in patients with thin endometrium in the frozen thawed embryo transfer cycles. Methods Select patients accepting frozen embryo transfer in our and cooperation hospital always repeated lining thickness monitoring is not more than 7 mm. The patients are divided into two groups.1group uses low dose estrogen combined ovulation induction cycle，2group uses hormone replacement cycle. Results There was significant difference in embryo implantation rate（28.57%vs25.60%）and clinical pregnancy rate （43%vs37%）between the two groups. Conclusion Low dose estrogen combined ovulation induction cycle had higher clinical pregnancy rate，and had convenient clinical application. Individualized protocols can be adopted to the characteristics of patients with thin endometrium.
Keywords： thin endometrium; low dose estrogen combined ovulation induction cycle ;hormone replacement cycle; pregnancy rate
在輔助生殖技术中薄型子宫内膜是困扰助孕医师的难点之一，薄型子宫内膜是指子宫内膜厚度低于能够获得妊娠的域厚度。普遍认为其域厚度为7mm，同时也有研究提出将6mm或8mm作为域厚度。在胚胎移植过程中薄型子宫内膜临床妊娠率明显降低，而异位妊娠率及自然流产率升高。本文总结了近年来在我院及合作医院接受冷冻胚胎移植患者的助孕方式，探索子宫内膜患者更加适宜的内膜准备方案。
1. 资料与方法
1.1 临床资料 选取2017年1月至2019年10月在本院及合作医院进行冷冻胚胎移植共76例患者，患者年龄<40岁，所有患者在排卵日或替代周期黄体酮转化日子宫内膜厚度<7mm，术前均应用宫腔镜排除宫腔粘连、子宫内膜异位症、慢性子宫内膜炎病变。移植2枚卵裂期胚胎，至少有1枚优质胚胎（6～8细胞的I、II级胚胎）。按照内膜准备方法随机分为2组：低剂量雌激素联合促排周期组35周期，雌激素替代周期组41周期。
1.2 冻胚的准备 多数患者新鲜周期中子宫内膜同样是薄型内膜，而且具有移植失败的经历。对所有均移植2枚卵裂期胚胎，至少有1枚优质胚胎（6～8细胞的I、II级胚胎）。
1.3 子宫内膜的准备
1.3.1 低剂量雌激素联合促排周期（试验组） 在月经周期的第3～5天应用戊酸雌二醇（补佳乐）2mg bid 口服，同时应用HMG75～150IU/d肌注HCG日前一天。 当卵泡>16mm时每日监测卵泡，当卵泡>18mm，查血LH、E2、P，满足LH>20mIU/ml，E2>200pg/ml，P<1ng/ml时肌注HCG 10000 U，继续每天监测卵泡，排卵日为D0，排卵后3天移植卵裂期2枚胚胎。移植后继续应用补佳乐2mg bid，同时添加地屈孕酮10mg bid，直至验孕日。
1.3.2 激素替代周期 （对照组）于月经第3～4天查血FSH、LH、E2、P、HCG提示正常范围，常规口服戊酸雌二醇（补佳乐）4mg bid，应用12～21天，超声检测子宫内膜2次检查≥6～7mm，血E2 ≥200pg/ml时，给予雪诺同90mg pv qd，应用第5天行胚胎移植，移植后继续应用补佳乐及雪诺同，添加地屈孕酮20mg bid ，直至验孕日。
1.4 妊娠的判断 移植14天后β-HCG≥5mIU/ml者为生化妊娠，移植后5周超声检查宫内或宫外见孕囊者为临床妊娠。 1.5 统计学方法 本研究数据均用SPSS 20.0统计软件处理，计量资料采用“x±s”表示，组间比较采用t检验; 计数资料用例数（n）表示， 计数资料组间率 （%） 的比较采用χ2检验;以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般情况比较：两组患者的年龄、不孕年限、体重指数（BMI）、不孕年限、不孕类型、不孕因素构成比无统计学差异（P>0.05）（表1）。
2.2 两组内膜准备方案冷冻胚胎移植结局比较：两组FET转化日LH、E2、P、移植胚胎数及早期流产率均无统计学差异（P>0.05），低剂量雌激素联合促排周期组转化日子宫内膜厚度、胚胎着床率、临床妊娠率显著高于替代方案组，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）
3、讨论
决定冷冻胚胎移植成功的关键因素为胚胎质量与子宫内膜容受性。具有优质胚胎的患者，提高内膜容受性可明显提高累计妊娠率。多学者认为薄型子宫内膜妊娠率低的原因可能集中在内膜容受性下降，不利于胚胎着床，而容受性的优良更体现在子宫内膜的厚度上。目前多数学者认为HCG或给予黄体支持当日，B超检查子宫内膜厚度<7mm认为是薄型子宫内膜。 ，Miwa等研究结果发现， 薄型子宫内膜具有子宫螺旋动脉血流阻力大、 腺上皮生长缓慢、 血管发育不良和血管内皮生长因子（VEGF） 表达减少的病理生理特点。
顽固型薄型子宫的主要病理是内膜基底层受到严重损伤， 受损内膜的腺体数量稀疏、 血流灌注不良， 且大部分基底层内膜被对激素刺激无反应的上皮单层、 纤维组织替代， 导致内膜功能层再生困难 。
薄型子宫的主要病因包括： ①子宫内膜损伤，如刮宫术、多次宫腔操作是造成内膜损伤的主要原因之一。据报道，人工流产≥2 次的患者中，约53% 的患者内膜基底层受损，导致薄型子宫内膜的发生。另有研究认为刮宫术无论是否产生粘连都会导致薄型子宫内膜的发生。常见的妇科疾病如内膜息肉、子宫肌瘤等， 手术过程中的电切与刮宫等操作，均可导致内膜深度损伤， 继而形成内膜粘连或瘢痕化，导致内膜的再生障碍② 子宫内膜血供不足，子宫动脉栓塞、子宫肌瘤等均可导致子宫内膜血供不足，从而使子宫内膜生长受限。③避孕药物，如长期口服避孕药可导致薄型内膜降低子宫内膜容受性;④不
明原因性薄型子宫内膜可能与雌激素受体（ER）基因的多态性有关; ⑤其他，高龄，肥胖，体重过轻， 合并糖尿病、高血压，不良生活习惯均与薄型子宫内膜的发生有一定相关性。
目前对于薄型子宫内膜患者进行冷冻胚胎移植的治疗方法有（1）大剂量雌激素及各种给药途径联合应用 ;（2）促排卵药物，增加内源性雌激素水平;（3）辅助药物的应用，如小剂量ASP，生长激素等;（4）促性腺激素释放激素激动剂GnRH-a的应用;（5）中医药联合应用;（6）其他，如子宫内膜搔刮刺激术、宫腔药物灌注、内膜干细胞技术等。主要治疗方法仍为激素替代周期或降调后激素替代周期。
本研究发现，低剂量雌激素联合促排周期与激素替代周期相比在内膜厚度上有明显优势，促排周期产生内源性雌激素，可以增加子宮内膜雌、孕激素受体，内源性孕激素结合孕激素受体更加敏感，更利于子宫内膜发挥好的容受性。相比大剂量雌激素替代周期有更加安全的优势，减少静脉血栓风险。陈芳等研究发现大剂量的雌激素不仅不能促进子宫内膜的有效再生，相反过高的雌激素可以通过与炎症细胞表面特异性抗体结合，导致促粘连和纤维化细胞因子释放。过高的雌激素可以造成ER功能下降，子宫内膜腺体发育不良，影响胚胎着床，同时增加宫外孕的发生率。周爱莲等[16]研究发现采用GnRH-a全量降调节后促排卵方案冷冻胚胎移植助孕结局更佳，但降调后促排Gn剂量大，促排卵时间较长，费用较高，给患者带来一定的痛苦和不便，而且有一定的取消周期数。本研究中对于高龄及卵巢功能减退的患者在上一月经周期的黄体期即开始应用低剂量雌激素，与自然周期相比明显降低了周期取消率。促排周期中促排1～3枚卵泡，增加内源性雌激素水平，改善子宫内膜容受性，与激素替代周期相比，明显提高了着床率及妊娠率（P<0.05），异位妊娠率无统计学差异。
综上所述，对于薄型子宫内膜患者进行冷冻胚胎移植内膜准备时，低剂量雌激素联合促排周期可以增厚子宫内膜厚度，提高子宫内膜容受性，提高胚胎着床率及临床妊娠率，降低周期取消率，具有一定的临床应用价值。
参考文献
[1] Gleieher N， Vidali A， Barad DH. Suceessful treatment of unresponsi-thin endometrium Ⅲ [J]. Fenil Steril， 2011，95（6）：2l23，e13-e17.
[2]MIWAI，TAMURA H，TAKASAKI A，etal. Pathophysiologic features of “thin”endometrium[J].Fertil Steril，2009，91（4）：998-1004.
[3] BARADWAN S，SHAFI D，BARADWAN A，et al. The effect of endometrial thickness on pregnancy outcome in patients with Asherman's syndrome post-hysteroscopic adhesiolysis[J]. Int J Womens Health，2018，10：77-82.
[4] DASTGIRI S， YOOSEFIAN M， GARJANI M， et al. Induced abortion： a systematic review and meta-analysis[J].Materia socio medica，2017，29（ 1） ： 58-67. [5] SHUFARO Y，SIMON A，LAUFER N，etal.Thin unresponsive endometrium：a possible complication of surgical curettage compromising ART outcome[J].J Assist Reprod Genet，2008，25（8）：421-425.
[6] YANG J -H， CHEN C-D，CHEN S-U， etal. Factors influencing the recurrence potential of benign endometrial polyps after hysteroscopic polypectomy[J].PloS one，2015， 10（ 12） ： e0144857 - e0144857.
[7]卢琼洁，杜毅力，曹永政，等.原因不明月经过少者经阴道彩色多普勒超声表现及分析[J] .中国医学影像技术，2009，25（12）：2264-2267 .
[8]KODAMA M.ONOUE M.OTSUKA H.etal.Efficacy of dienogest in thinning the endometriun before hysteroscopic surgery[J].J Minim Invasive Gynecol，2013，20（6）：790-795.
[9]Zhao H，Huang B，Xiao N，etal.First case successful twin pregnancy by transdermal therapy for patients with 5.0mm thickendometrium during frozen-thawed embryo thansfer：a case report[J].Gynecol Endocrinal，2015，31（12：922-924）.
[10]肖静，庄元，郭晨，等.薄型子宫内膜不孕症雌激素药物治疗的疗效研究[J].江西医药，2019，07，7（54）：721-723.
[11]郭欢欢，孙蓬明，林元.薄型子宫内膜的临床处理进展[J].国际妇产科学杂志，2015，42（4）：417-420.
[12] 黄雪坤，冯如枝，贺玲，等.麒麟丸联合芬吗通对薄型子宫内膜厚度、血流和妊娠率的影响[J].生殖与避孕.2016，36：95-99.
[13] 姜朵生，吴献群，张迎春.温针灸配合长膜汤对促排卵患者子宫内膜容受性的影响[J].中国针灸，2014，34：130-134.
[14]陈芳.不同水平雌激素在宫腔粘连形成中的作用及相关机制[J].中华妇产科杂志，2010，45（12）：917-920.
[15]李賀梅，靳镭.IVF/ICSI中异位妊娠发生的危险因素分析[J].中国优生与遗传杂志，2010，18（11）：118-120.
[16] 周爱莲，陈艳.GnRH-a全量降调节后促排卵方案对薄型子宫内膜患者冻融胚胎移植结局的影响[J].生殖医学杂志，2020，03（29）：392-395.