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摘要：目的：分析肝癌患者视黄醇结合蛋白7（RBP7）基因表达情况与预后的关系。方法：于TCGA、ICGC数据库分别下载418例、260例肝癌及癌旁组织RNA测序的数据以及相关的临床数据，分析肝癌组织及癌旁组织RBP7基因表达情况以及RBP7基因表达情况与预后的关系。TCGA数据库中的数据作为训练组，ICGC数据库中的数据作为验证组。结果：总共678例样本纳入本次研究，在训练组中，与癌旁组织相比，RBP7基因在肝癌组织中的表达较癌旁组织高，组间差异性明显（P<0.001），具有显著的统计学意义。RBP7在验证组中同样表现出明显的差异性（P<0.001）。KM生存曲线结果表明，肝细胞肝癌患者RBP7基因表达越低，生存率越低，预后越差。结论：RBP7基因可以作为肝癌预后生物标志物，其表达水平能够用于提示患者的生存率，对判断患者预后具有参考价值。
关键词：肝癌;视黄醇结合蛋白7（RBP7）;预后
【中图分类号】R730.5 【文献标识码】A 【文章编号】2107-2306（2020）02-030-02
Relationship Between RBP7 Expression， and Prognosis in Patients with Liver Cancer
Min Yang， Le-Qun Li*
（Tumor Hospital of Guangxi Medical University， Nanning， China）
【Abstract】Objective： The association between the gene expression of RBP7 and liver cancer was analyzed to study the effect of its expression on patient prognosis. Method： The original data of tumor-adjacent tissue and cancer tissue， including RNA-seq and clinicopathological characteristics were downloaded for 418 cases from TCGA database as a training set， 260 cases from ICGC database as validation set. This study aimed to analyze the expression and prognostic impact of RBP7 in liver cancer and tumor-adjacent liver tissue. Results： a total of 678 cases was included in this study， the expression of RBP7 genes in cancer tissue was higher than tumor-adjacent tissue，the difference between the groups was statistically significant in training set and validation sets. KM survival curve showed that lower expression of RBP7 gene was associated with poorer prognosis， lower survival rate. Conclusion： RBP7 genes can potentially serve as prognostic biomarkers for its relationship with liver cancer prognosis.
【KEY WORDS】Liver Cancer， RBP7， Prognosis
原發性肝癌在全球发病率处于第6位，中国的发病人数占全球发病人数的50%[1]，其死亡率占所有恶性肿瘤的第四位。由于早期诊断困难，缺乏有效的治疗措施，异质性大，发生发展机制较为复杂，肝癌患者预后较差，肝癌5年生存率不足5%。近年来研究指出某些癌基因的激活（ras基因及c-myc基因）及抑癌基因（P_53基因）的失活在肝癌的产生过程中起重要作用[2]。RBP7在肾细胞脂肪组织、乳腺中差异表达中，且在肝癌增殖和转移方面起着重要的作用，可能与肝癌患者的预后相关。最近的研究表明CRBP成员和视黄醇信号可能与结肠癌进展和癌症干细胞性状相关[3]。然而，RBP7基因在肝癌中的表达与预后情况尚不清楚。
1.材料与方法
1.1数据库资料收集
从TCGA数据库及ICGC数据库分别下载410例、260例肝癌与癌旁组织转录组数据及其临床性状。统计训练组和验证组中肝癌组织和癌旁组织RBP7基因的表达情况。对TCGA数据库中的数据进行生存分析，分析癌旁组织与肝癌组织中RBP7基因表达情况与预后关系。
1.2统计学方法
采用R语言软件进行统计学分析，RBP7基因表达与肝癌预后的关系采用K-M生存曲线分析。P<0.05表示研究有统计学意义。
2. 结果
2.1 RBP7基因在肝癌组织及癌旁组织中表达的比较
综合分析TCGA数据库（图1），肝癌组织中RBP7基因表达量与及癌旁组织中相比，差异有统计学意义（P<0.001），RBP7基因表达在肝癌组织中明显高于癌旁组织。在验证组中，肝癌组织与癌旁组织相比，差异有统计学意义（P<0.001）。结果表明RBP7基因在癌旁和癌组织中差异表达（P<0.001），且在肝癌组织中的表达水平明显高于癌旁组织。TCGA及ICGC数据库对应的临床病理信息见表1。 2.2 RBP7基因表达情况与肝癌患者预后的关系
在TCGA数据库中，432例肝癌患者的K-M曲线生存预后分析结果表明，RBP7基因表达水平与肝癌患者的生存率有明顯相关性（如表1），其表达水平对预后存在显著影响（P<0.05），RBP7基因低表达组患者生存率更低。
3. 讨论
乙肝病毒感染是是我国发生肝癌的首要高危因素，80%以上的肝癌发生与HBV感染相关。此外，肝硬化、黄曲霉毒素暴露、吸烟、饮酒、肥胖、肝硬化等也可诱发该病。而肝癌的发生发展受多种基因的调节，是多种因素在多个阶段共同作用的结果，其中癌基因与抑癌基因的突变、失活、缺失、上调、下调等是最重要的原因之一[2]。
视黄醇结合蛋白是肝脏分泌的低分子蛋白，视黄醇结合蛋白和前白蛋白在肝脏结合成视黄醇-视黄醇结合蛋白-前白蛋白复合物-将肝脏内视黄醇从肝脏转运到外周组织的转载蛋白[4]。有研究表明视黄醇结合蛋白水平能用于判断急性肝炎、重症肝炎和肝硬化疾病的预后[5]。视黄醇结合蛋白7 （RBP7）含134个氨基酸，由RBP7基因编码，位于人类染色体1p36.22上。细胞视黄醇结合蛋白（CRBP）家族被用于维持维生素A的的稳定性和代谢水平。维生素A（视黄醇）及其代谢产品涉及许多生物过程，包括上皮细胞增殖、分化、和细胞凋亡[3]。因此，RBP7或许与肝癌的转移和增殖有关。本研究通过挖掘并分析公共数据库与RBP7基因相关临床数据，发现RBP7基因在肝癌肿瘤中的表达量明显高于癌旁组织，表达有明显的差异性（P<0.001）。生存分析提示，RBP7基因高表达组患者生存率较RBP7基因高表达组患者高。
综上所述，肝癌患者预后受RBP7基因表达的影响，RBP7基因高表达肝癌患者预后更好。本研究局限于多数据库联合验证RBP7基因在肝癌中高表达，及RBP7基因在对肝癌患者预后的影响。仍需大量临床标本与动物体内体外实验进一步验证和深入研究RBP7基因的作用机制。
参考文献
[1] McGlynn KA， Petrick JL， London WT. Global Epidemiology of Hepatocellular Carcinoma. Clinics in Liver Disease 2015;19（2）：223-38. doi： 10.1016/j.cld.2015.01.001
[2]曾洁，邓伟，黄天壬.基于生物信息学途径探究肝细胞癌的关键基因[J]. 中山大学学报（医学版），2018，39（05）：146-156.
[3] Elmasry M， Brandl L， Engel J， et al. RBP7 is a clinically prognostic biomarker and linked to tumor invasion and EMT in colon cancer. J Cancer 2019;10（20）：4883-91. doi： 10.7150/jca.35180
[4] 郭宽鹏， 张林， 莫丽亚， 视黄醇结合蛋白水平与非酒精性脂肪肝相关性的Meta分析[J]. 医学临床研究，2018，35（10）：1873-1876.
[5] 涂良水.视黄醇结合蛋白在急性肝炎、重症肝炎和肝硬化中的诊断价值[J].中国卫生检验杂志，2015（16）：115-116+121.
关键词：肝癌;视黄醇结合蛋白7（RBP7）;预后
【中图分类号】R730.5 【文献标识码】A 【文章编号】2107-2306（2020）02-030-02
Relationship Between RBP7 Expression， and Prognosis in Patients with Liver Cancer
Min Yang， Le-Qun Li*
（Tumor Hospital of Guangxi Medical University， Nanning， China）
【Abstract】Objective： The association between the gene expression of RBP7 and liver cancer was analyzed to study the effect of its expression on patient prognosis. Method： The original data of tumor-adjacent tissue and cancer tissue， including RNA-seq and clinicopathological characteristics were downloaded for 418 cases from TCGA database as a training set， 260 cases from ICGC database as validation set. This study aimed to analyze the expression and prognostic impact of RBP7 in liver cancer and tumor-adjacent liver tissue. Results： a total of 678 cases was included in this study， the expression of RBP7 genes in cancer tissue was higher than tumor-adjacent tissue，the difference between the groups was statistically significant in training set and validation sets. KM survival curve showed that lower expression of RBP7 gene was associated with poorer prognosis， lower survival rate. Conclusion： RBP7 genes can potentially serve as prognostic biomarkers for its relationship with liver cancer prognosis.
【KEY WORDS】Liver Cancer， RBP7， Prognosis
原發性肝癌在全球发病率处于第6位，中国的发病人数占全球发病人数的50%[1]，其死亡率占所有恶性肿瘤的第四位。由于早期诊断困难，缺乏有效的治疗措施，异质性大，发生发展机制较为复杂，肝癌患者预后较差，肝癌5年生存率不足5%。近年来研究指出某些癌基因的激活（ras基因及c-myc基因）及抑癌基因（P_53基因）的失活在肝癌的产生过程中起重要作用[2]。RBP7在肾细胞脂肪组织、乳腺中差异表达中，且在肝癌增殖和转移方面起着重要的作用，可能与肝癌患者的预后相关。最近的研究表明CRBP成员和视黄醇信号可能与结肠癌进展和癌症干细胞性状相关[3]。然而，RBP7基因在肝癌中的表达与预后情况尚不清楚。
1.材料与方法
1.1数据库资料收集
从TCGA数据库及ICGC数据库分别下载410例、260例肝癌与癌旁组织转录组数据及其临床性状。统计训练组和验证组中肝癌组织和癌旁组织RBP7基因的表达情况。对TCGA数据库中的数据进行生存分析，分析癌旁组织与肝癌组织中RBP7基因表达情况与预后关系。
1.2统计学方法
采用R语言软件进行统计学分析，RBP7基因表达与肝癌预后的关系采用K-M生存曲线分析。P<0.05表示研究有统计学意义。
2. 结果
2.1 RBP7基因在肝癌组织及癌旁组织中表达的比较
综合分析TCGA数据库（图1），肝癌组织中RBP7基因表达量与及癌旁组织中相比，差异有统计学意义（P<0.001），RBP7基因表达在肝癌组织中明显高于癌旁组织。在验证组中，肝癌组织与癌旁组织相比，差异有统计学意义（P<0.001）。结果表明RBP7基因在癌旁和癌组织中差异表达（P<0.001），且在肝癌组织中的表达水平明显高于癌旁组织。TCGA及ICGC数据库对应的临床病理信息见表1。 2.2 RBP7基因表达情况与肝癌患者预后的关系
在TCGA数据库中，432例肝癌患者的K-M曲线生存预后分析结果表明，RBP7基因表达水平与肝癌患者的生存率有明顯相关性（如表1），其表达水平对预后存在显著影响（P<0.05），RBP7基因低表达组患者生存率更低。
3. 讨论
乙肝病毒感染是是我国发生肝癌的首要高危因素，80%以上的肝癌发生与HBV感染相关。此外，肝硬化、黄曲霉毒素暴露、吸烟、饮酒、肥胖、肝硬化等也可诱发该病。而肝癌的发生发展受多种基因的调节，是多种因素在多个阶段共同作用的结果，其中癌基因与抑癌基因的突变、失活、缺失、上调、下调等是最重要的原因之一[2]。
视黄醇结合蛋白是肝脏分泌的低分子蛋白，视黄醇结合蛋白和前白蛋白在肝脏结合成视黄醇-视黄醇结合蛋白-前白蛋白复合物-将肝脏内视黄醇从肝脏转运到外周组织的转载蛋白[4]。有研究表明视黄醇结合蛋白水平能用于判断急性肝炎、重症肝炎和肝硬化疾病的预后[5]。视黄醇结合蛋白7 （RBP7）含134个氨基酸，由RBP7基因编码，位于人类染色体1p36.22上。细胞视黄醇结合蛋白（CRBP）家族被用于维持维生素A的的稳定性和代谢水平。维生素A（视黄醇）及其代谢产品涉及许多生物过程，包括上皮细胞增殖、分化、和细胞凋亡[3]。因此，RBP7或许与肝癌的转移和增殖有关。本研究通过挖掘并分析公共数据库与RBP7基因相关临床数据，发现RBP7基因在肝癌肿瘤中的表达量明显高于癌旁组织，表达有明显的差异性（P<0.001）。生存分析提示，RBP7基因高表达组患者生存率较RBP7基因高表达组患者高。
综上所述，肝癌患者预后受RBP7基因表达的影响，RBP7基因高表达肝癌患者预后更好。本研究局限于多数据库联合验证RBP7基因在肝癌中高表达，及RBP7基因在对肝癌患者预后的影响。仍需大量临床标本与动物体内体外实验进一步验证和深入研究RBP7基因的作用机制。
参考文献
[1] McGlynn KA， Petrick JL， London WT. Global Epidemiology of Hepatocellular Carcinoma. Clinics in Liver Disease 2015;19（2）：223-38. doi： 10.1016/j.cld.2015.01.001
[2]曾洁，邓伟，黄天壬.基于生物信息学途径探究肝细胞癌的关键基因[J]. 中山大学学报（医学版），2018，39（05）：146-156.
[3] Elmasry M， Brandl L， Engel J， et al. RBP7 is a clinically prognostic biomarker and linked to tumor invasion and EMT in colon cancer. J Cancer 2019;10（20）：4883-91. doi： 10.7150/jca.35180
[4] 郭宽鹏， 张林， 莫丽亚， 视黄醇结合蛋白水平与非酒精性脂肪肝相关性的Meta分析[J]. 医学临床研究，2018，35（10）：1873-1876.
[5] 涂良水.视黄醇结合蛋白在急性肝炎、重症肝炎和肝硬化中的诊断价值[J].中国卫生检验杂志，2015（16）：115-116+121.