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【摘要】 目的 了解替比夫定耐药联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的疗效。方法 54例慢性乙肝患者均为替比夫定治疗24周以上未改善者，联合阿德福韦酯片10mg/日均继续治疗12周，观察24周肝功能的复常率，HBV-DNA阴转率及HbeAg阴转率。结果 加用阿德福韦酯后24周肝功较前明显好转，HBV-DNA病毒定量及HbeAg滴度明显下降或阴转。结论 阿德福韦酯联合替比夫定治疗替比夫定耐药慢性乙型肝炎的疗效显著，使HBV-DNA定量进一步下降，血清内病毒载量降低，联合治疗24周，ALT复常，未有临床耐药发生。
【关键词】 慢性乙型肝炎；替比夫定耐药；阿德福韦酯
文章编号：1004-7484（2014）-02-1033-02
1 资料与方法
1.1 一般资料 根据2010年我国慢乙肝防治指南，选择适合核苷酸类药物抗病毒治疗的患者，治疗过程中需密切监测、及时联合治疗；一旦发现耐药，尽早给予救援治疗；以及尽量避免单药序贯治疗。我们从2012年1-12月服用替比夫定片抗病毒治疗患者中选出慢乙肝患者54名，年龄在22-60岁，平均40±3.4岁，均有明显的肝功能异常，乙肝血清学指标阳性，HBV-DNA阳性，除外甲，丙，丁，戊型肝炎病毒感染，肝脏影像学检查提示为慢性肝损害，脾不大，依据中华医学会2010版慢乙肝防治指南中的诊断标准，可除外其他如自免性肝病，药物性肝病及中毒引起的肝病[1]。
1.2 治疗方法 在常规应用护肝药物治疗的同时，给予替比夫定片600mg/日口服，在服用的第24周监测肝功能出现异常，ALT增高，HBV-DNA持续阳性，可以较开始服用时有所下降，乙肝病毒基因测序结果出现耐药，均同意加用阿德福韦酯片10mg/日联合抗病毒治疗。
1.3 实验室检测 HBV-DNA定量指标采用PCR法检测，正常值（<500copies/L阴性），乙肝E抗原滴度检测采用化学发光法检测，正常值（>1.2阳性），ALT水平采用ELISA法检测，乙肝病毒基因测序采用乙肝病毒耐药基因检测试剂盒检测。
1.4 统计学方法 运用SPSS13.0进行统计学处理。
1.5 观察指标 观察在联合应用替比夫定+阿德福韦酯抗病毒药物治疗的第12周，24周分别监测肝功能，HbeAg滴度及HBV-DNA测定的数值。
2 结 果
在治疗第12周，24周时肝功能，HBV-DNA及HbeAg均较前有所好转，见表1。
3 讨 论
对于慢性乙型肝炎，目前临床上主要采用干扰素或核苷类似物进行抗病毒的治疗，其中核苷类药物主要包括阿德福韦酯、替比夫定、拉米夫定、恩替卡韦四种药物，这类药物只能控制病毒的复制[2]，目前还只能要求消除血液中的病毒复制标志物：HbsAg，HBV-DNA和病毒聚合酶（DHAp），HbeAg转换伴随血清HBV-DNA的消失（斑点杂交）。同时肝内病毒量明显减少和复制型病毒消失，随着病毒靶抗原的消除，肝组织炎症缓解而血清转氨酶下降。现有抗HBV药物对病毒复制模板（cccDNA）无作用，停药后再度复制；对整合病毒无作用，较难消除HBsAg，但只要能消除复制的病毒，就可能缓解炎症活动性，就可能停止向肝硬化、肝癌进展。在核苷及核苷酸类似物治疗慢性乙型肝炎过程中，耐药是一个极为重要的问题。与未发生耐药的患者比较，耐药不仅可导致疾病进一步进展，并可增加发生肝功能失代偿和肝细胞癌（HCC）的风险；还会加大后续治疗的难度，增加长期治疗的医疗成本。因此，耐药的预防和管理是提高疗效、缩短疗程、改善预后和减少医疗成本的重要措施。病毒学突破是耐药最早的临床表现，发生病毒学突破后，90%以上的患者出现了生物化学突破，如不及时挽救治疗，可发生病毒学反弹和肝炎发作，也可能出现肝脏功能失代偿、急性肝衰竭，甚至死亡。替比夫定与阿德福韦酯的交叉耐药谱不同[3]，替比夫定为L型核苷类药物，一般在rtM204I位点耐药，进一步促进D型环戊烷（烯）类药物（恩替卡韦）耐药，ADV是脱氧核苷单磷酸盐的无环磷酸类似物，在细胞内激活形成二磷酸盐，是病毒DHAp的强抑制剂，ADV有抗逆转录病毒和某些DNA病毒（疱疹病毒和嗜肝DNA病毒）的强活性。它的耐药位点是rtA181T/rtN236T，与替比夫定无交叉耐药[3]，本文选取我院收治的54例患者，在应用替比夫定治疗24周后出现耐药，肝功出现异常，HBV-DNA阳性，加用阿德福韦酯联合治疗后，肝功复常，HBV-DNA阴转，E抗原载量下降，故选择加用无交叉耐药的抗病毒药物：阿德福韦酯联合抗病毒治疗；综上所述，阿德福韦酯联合替比夫定治疗替比夫定耐药慢性乙型肝炎的疗效显著，使HBV-DNA定量进一步下降，血清内病毒载量降低，联合治疗24周，ALT复常，未有临床耐药发生。
参考文献
[1] 中華医学会肝病学分会和感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[S].实用肝脏病杂志，2011，14（2）：81-89.
[2] 董培玲，王冬梅，张雪梅，等.国产阿德福韦酯治疗HbeAg阳性慢性乙型肝炎患者的疗效及持久性[J].中华实验和临床病毒学杂志，2009，23（6）：473-475.
[3] 孙健民，朱增红，胡庆军.阿德福韦酯单用或联合拉米夫定治疗YMDD变异的慢性乙型肝炎的疗效比较[J].临床肝胆病杂志，2008，24（4）：293-295.
【关键词】 慢性乙型肝炎；替比夫定耐药；阿德福韦酯
文章编号：1004-7484（2014）-02-1033-02
1 资料与方法
1.1 一般资料 根据2010年我国慢乙肝防治指南，选择适合核苷酸类药物抗病毒治疗的患者，治疗过程中需密切监测、及时联合治疗；一旦发现耐药，尽早给予救援治疗；以及尽量避免单药序贯治疗。我们从2012年1-12月服用替比夫定片抗病毒治疗患者中选出慢乙肝患者54名，年龄在22-60岁，平均40±3.4岁，均有明显的肝功能异常，乙肝血清学指标阳性，HBV-DNA阳性，除外甲，丙，丁，戊型肝炎病毒感染，肝脏影像学检查提示为慢性肝损害，脾不大，依据中华医学会2010版慢乙肝防治指南中的诊断标准，可除外其他如自免性肝病，药物性肝病及中毒引起的肝病[1]。
1.2 治疗方法 在常规应用护肝药物治疗的同时，给予替比夫定片600mg/日口服，在服用的第24周监测肝功能出现异常，ALT增高，HBV-DNA持续阳性，可以较开始服用时有所下降，乙肝病毒基因测序结果出现耐药，均同意加用阿德福韦酯片10mg/日联合抗病毒治疗。
1.3 实验室检测 HBV-DNA定量指标采用PCR法检测，正常值（<500copies/L阴性），乙肝E抗原滴度检测采用化学发光法检测，正常值（>1.2阳性），ALT水平采用ELISA法检测，乙肝病毒基因测序采用乙肝病毒耐药基因检测试剂盒检测。
1.4 统计学方法 运用SPSS13.0进行统计学处理。
1.5 观察指标 观察在联合应用替比夫定+阿德福韦酯抗病毒药物治疗的第12周，24周分别监测肝功能，HbeAg滴度及HBV-DNA测定的数值。
2 结 果
在治疗第12周，24周时肝功能，HBV-DNA及HbeAg均较前有所好转，见表1。
3 讨 论
对于慢性乙型肝炎，目前临床上主要采用干扰素或核苷类似物进行抗病毒的治疗，其中核苷类药物主要包括阿德福韦酯、替比夫定、拉米夫定、恩替卡韦四种药物，这类药物只能控制病毒的复制[2]，目前还只能要求消除血液中的病毒复制标志物：HbsAg，HBV-DNA和病毒聚合酶（DHAp），HbeAg转换伴随血清HBV-DNA的消失（斑点杂交）。同时肝内病毒量明显减少和复制型病毒消失，随着病毒靶抗原的消除，肝组织炎症缓解而血清转氨酶下降。现有抗HBV药物对病毒复制模板（cccDNA）无作用，停药后再度复制；对整合病毒无作用，较难消除HBsAg，但只要能消除复制的病毒，就可能缓解炎症活动性，就可能停止向肝硬化、肝癌进展。在核苷及核苷酸类似物治疗慢性乙型肝炎过程中，耐药是一个极为重要的问题。与未发生耐药的患者比较，耐药不仅可导致疾病进一步进展，并可增加发生肝功能失代偿和肝细胞癌（HCC）的风险；还会加大后续治疗的难度，增加长期治疗的医疗成本。因此，耐药的预防和管理是提高疗效、缩短疗程、改善预后和减少医疗成本的重要措施。病毒学突破是耐药最早的临床表现，发生病毒学突破后，90%以上的患者出现了生物化学突破，如不及时挽救治疗，可发生病毒学反弹和肝炎发作，也可能出现肝脏功能失代偿、急性肝衰竭，甚至死亡。替比夫定与阿德福韦酯的交叉耐药谱不同[3]，替比夫定为L型核苷类药物，一般在rtM204I位点耐药，进一步促进D型环戊烷（烯）类药物（恩替卡韦）耐药，ADV是脱氧核苷单磷酸盐的无环磷酸类似物，在细胞内激活形成二磷酸盐，是病毒DHAp的强抑制剂，ADV有抗逆转录病毒和某些DNA病毒（疱疹病毒和嗜肝DNA病毒）的强活性。它的耐药位点是rtA181T/rtN236T，与替比夫定无交叉耐药[3]，本文选取我院收治的54例患者，在应用替比夫定治疗24周后出现耐药，肝功出现异常，HBV-DNA阳性，加用阿德福韦酯联合治疗后，肝功复常，HBV-DNA阴转，E抗原载量下降，故选择加用无交叉耐药的抗病毒药物：阿德福韦酯联合抗病毒治疗；综上所述，阿德福韦酯联合替比夫定治疗替比夫定耐药慢性乙型肝炎的疗效显著，使HBV-DNA定量进一步下降，血清内病毒载量降低，联合治疗24周，ALT复常，未有临床耐药发生。
参考文献
[1] 中華医学会肝病学分会和感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[S].实用肝脏病杂志，2011，14（2）：81-89.
[2] 董培玲，王冬梅，张雪梅，等.国产阿德福韦酯治疗HbeAg阳性慢性乙型肝炎患者的疗效及持久性[J].中华实验和临床病毒学杂志，2009，23（6）：473-475.
[3] 孙健民，朱增红，胡庆军.阿德福韦酯单用或联合拉米夫定治疗YMDD变异的慢性乙型肝炎的疗效比较[J].临床肝胆病杂志，2008，24（4）：293-295.