【摘 要】
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目的构建4种在体内以不同速率解离的人胰高血糖素样肽1(GLP-1)与人血清白蛋白融合蛋白,探索各种融合蛋白的疗效与其解离速率之间的关系,获得在药代动力学和药效动力学之间保
【机 构】
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安徽大学生命科学学院,军事医学科学院生物工程研究所微生物工程研究室,山西康宝生物制品股份有限公司,
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目的构建4种在体内以不同速率解离的人胰高血糖素样肽1(GLP-1)与人血清白蛋白融合蛋白,探索各种融合蛋白的疗效与其解离速率之间的关系,获得在药代动力学和药效动力学之间保持平衡的最佳融合蛋白。方法通过重叠延伸PCR扩增出具有不同多肽接头的融合蛋白基因,将其克隆到p PIC9载体,电击转化毕赤酵母GS115,经甲醇诱导,分泌表达各种融合蛋白,将各种融合蛋白分离纯化后进行初步药代学和药效学研究。结果融合蛋白与弗林蛋白酶作用后,不可解离的Gly2-GLP-1-GGGGG-HSA融合蛋白未发生解离,而可解离的融合蛋白Gly2-GLP-1-VTR-HSA为慢解离,Gly2-GLP-1-SARSVRA-HSA为中等解离,Gly2-GLP-1-GRSRVTRSV-HSA为快解离。体外生物学活性表明,各种融合蛋白均具有促进MIN6细胞胰岛素分泌的功能。体内药代学检测结果表明,各种融合蛋白在体内的半衰期大小依次为Gly2-GLP-1-GGGGG-HSA、Gly2-GLP-1-VTR-HSA、Gly2-GLP-1-SARSVRA-HSA、Gly2-GLP-1-GRSRVTRSV-HSA。体内药效学检测结果表明,各种融合蛋白均表现出降糖活性,且其活性高低依次为Gly2-GLP-1-VTR-HSA、Gly2-GLP-1-SARSVRA-HSA、Gly2-GLP-1-GRSRVTRSV-HSA、Gly2-GLP-1-GGGGG-HSA。结论引入蛋白酶切割位点后,GLP-1可在体内从融合蛋白中解离,使其恢复生物学活性。只有控制融合蛋白在体内适当的解离速率才能达到最佳疗效,从而在药代动力学和药效动力学性质之间达到平衡。
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