论文部分内容阅读
摘要：目的： 探讨手足口病（HFMD）免疫学指标变化。分析固有免疫在手足口病中作用， 细胞免疫的改变（T细胞亚群的改变即Th 17/Treg细胞比例失衡情况）、体液免疫、各种细胞因子的变化。论证无论细胞免疫还是体液免疫都与之有密切的关系。宿主的免疫应答决定了肠道病毒感染的结局，机体免疫系统激活导致免疫失衡，使促炎细胞因子/抗炎细胞因子异常分泌，引起炎症反应，而肠道病毒感染机体后，T或B淋巴细胞及细胞因子等何者发挥更重要作用及作用机制需要更加深入的研究。
关键词：手足口病 免疫学指标变化 机体免疫系统
手足口病（HFMD）的发病机制尚不明确，由于肠道病毒复制并引起病变的部位比较广泛，因此推测宿主免疫系统在发病过程中起重要作用。多数研究表明，肠道病毒感染机体后刺激其产生一系列免疫应答（包括固有免疫和特异性免疫），可能与感染后病情轻重及不同临床转归有关。
一、固有免疫在手足口病中作用
固有免疫是机体抵抗微生物的第一道防线，可对入侵的病原体发挥非特异性抗感染效应，并参与特异性免疫应答。固有免疫系统包括组织屏障、免疫细胞和免疫分子，其中自然杀伤细胞在HFMD发病机制中起重要作用。NK细胞是有别于T细胞、B细胞的一类非特异性免疫细胞，其特异性的表面标记为CD16和CD56，以自然杀伤活性为主，高表达CXCR1、CX3CR1及ChemR23受体，因此细胞能趋化招募至炎症部位。EV71感染后，NK细胞聚集于感染灶，在各种细胞因子的作用下被活化，杀伤被感染的细胞；同时又能分泌可溶性细胞因子IFN、TNF，干扰肠道病毒的复制，并招募活化的中性粒细胞、树突状细胞、巨噬细胞，从而触发特异性、非特异性免疫应答，增强机体抗感染的能力。
二、细胞免疫的改变
1.T细胞亚群的改变
T淋巴细胞是重要的免疫细胞，在人体抗病毒感染中起着重要作用，T淋巴细胞活化是体内特异性免疫应答的重要环节，它主要反映机体的细胞免疫功能状态。根据T淋巴细胞表面的不同标记和功能可分为CD4和CD8两个亚群。人体正常的免疫应答过程中，CD4十T细胞、CD8十T细胞起着重要的调节作用，CD4十T细胞又称辅助性T淋巴细胞（Th），受抗原刺激，在不同细胞因子作用下分化成不同的亚群，包括Thl，Th2，Th17细胞和调节性T细胞，CD4十T细胞提供刺激信号辅助B细胞活化，通过体液免疫抵抗病毒侵害；CD8十T细胞是抑制性T淋巴细胞，对免疫应答具有抑制作用，同时能通过释放细胞因子或直接与靶细胞接触清除病毒。CD4十/CD8十比值是反映T淋巴细胞功能状态的一项重要指标。
2. Th17/Treg细胞比例失衡
已有研究者认为正常人体内不仅存在着Th1/Th2平衡，而且存在着Th17/Treg平衡。CD4十T细胞的两个亚群Th17和Treg成为近年来免疫学研究的热点。任何一个T细胞亚群的失调都会损伤T细胞介导的机体免疫应答反应。Treg， Th17和细胞因子形成一个网络，促炎性Th17细胞与抑制性Treg细胞之间平衡的打破在很多炎症及自体免疫疾病的发病机制中起重要作用。
调节性T细胞（Treg细胞）是一类具有免疫抑制作用的T细胞亚群，其表面主要表达CD4， CD25，CD127， GITR（激素诱导的肿瘤坏死因子受体）、CTLA-4 （T淋巴细胞毒性相关抗原一4）、Foxp3（叉头翼状转录因子），其中Foxp3是重要的转录调节因子，对Treg细胞的分化及功能维持起着重要的作用。活化的初始CD4十T细胞在TGF-p的作用下诱导Foxp3表达，分化成CD4十CD25十Treg细胞，它能够分泌IL-4， IL-10和TGF-p，对效应T淋巴细胞具有抑制作用，Treg细胞介导的免疫抑制机制可能通过三条途径发挥作用：（1）通过细胞一细胞直接接触方式进行，细胞间接触需要Treg表面表达的CTLA-4以及效应T细胞表达的CD28， Treg和效应性T细胞的相互作用能够诱导大量的双加氧酶产生，继而经色氨酸代谢途径下调效应性T细胞的功能；（2） Treg细胞通过分泌细胞因子IL-10和TGF-p等对效应T细胞发挥抑制作用；（3）Cederbom等报道CD4十CD25十Treg和CD4十CD25-T细胞与抗原提呈细胞（APC）共同培养后，APC表面的B7-1B7-2分子及其mRNA表达均下降，因此推测CD4+CD25十Treg也可能通过抑制APC表面的共刺激分子产生来实现其功能。
辅助性T细胞17 （Th17）是近年来确定的一种新的CD4十辅助型T细胞亚型，因其成熟细胞特征性的分泌白细胞介素17而得名，与炎症反应和自身免疫性疾病发生有关。活化的CD4十T细胞在TGF-p和IL-6同时存在的情况下，经由STAT3通路活化ROR-yt向Th 17细胞方向分化，TGF-p可以上调Th17细胞上的IL-23 R表达，IL-23对维持Th17细胞的存活和扩增起重要作用。Th17细胞能特异性产生IL-17， IL-21， IL-22等多种细胞因子，并诱导多种炎性介质释放，动员、募集和活化单核细胞、中性粒细胞聚集到炎症部位，引起组织损伤。
Th17细胞与Treg细胞存在复杂的调控关系，活化的Treg细胞通过其表面接触或抑制炎性细胞因子的作用抑制Th17细胞的活化，从而抑制Th17细胞介导的细胞免疫应答；反之，Th17细胞亚群活化可破坏Treg细胞的免疫抑制效应。Treg细胞对Th17细胞的分化存在诱导和抑制的两面性，可能取决于细胞因子内环境的促炎或抑炎倾向、疾病所处的阶段以及机体基础免疫平衡状态等。
三、体液免疫
研究显示，肠道病毒EV71感染可以引起机体体液免疫的变化。肠道病毒感染后，体液免疫系统发挥免疫监控与防御病毒感染的作用，是机体特异性免疫的重要组成部分，根据活化B细胞产生抗体的中和活性可以将抗体分为中和抗体和非中和抗体，其中起重要作用的有IgG、IgA、IgM、IgG是免疫应答中最持久、最重要的抗体，在机体抗感染中起主要作用；IgA分为血清型和分泌型两种，血清型IgA不显示重要的免疫功能，分泌型IgA （SIgA）是机体粘膜防御系统的主要成分；IgM参与机体早期免疫应答，血清中检出说明新近有感染。免疫球蛋白合成过程受CD4十T细胞和CD8十T细胞的调控，T细胞亚群之间的相互制约维持免疫球蛋白之间的平衡，一旦T细胞亚群紊乱，必然会影响机体的体液免疫。 四、各种细胞因子的变化
根据细胞因子在炎症过程中作用性质特点不同，作为炎性介质可分为促炎介质和抗炎介质，IL-6， IL-8、TNF-a、IL-1p、IFN-y等为促炎因子，IL-4、IL-10、IL-13等为抗炎因子，机体受病毒感染后，NK细胞限制其入侵和复制，同时T细胞被激活、扩增，并释放大量细胞因子，它们构成了免疫微循环的细胞因子网络，对于维持机体正常生理功能是必不可少的，但分泌过多，则对机体带来严重危害。HFMD患儿存在细胞因子分泌紊乱，细胞因子的水平可能和疾病的严重程度有关。重型和危重型HFMD患儿SIRS及MOD S的发生率和病死率明显高于普通型患儿。EV71感染脑干脑炎合并心源性肺水肿的患儿外周血及脑脊液IL-6、L-1p、TNF-a， IFN-y等前炎性细胞因子明显升高，其中小胶质细胞和星形胶质细胞可能是脑脊液炎性因子分泌的主要来源，大量细胞因子和炎性介质造成血管内皮细胞损伤，通透性增加，进一步加重肺水肿。
HFMD具体发病机制仍需进一步研究，免疫激活在手足口病患儿中的作用已经取得认可，无论细胞免疫还是体液免疫都与之有密切的关系。宿主的免疫应答决定了肠道病毒感染的结局，机体免疫系统激活导致免疫失衡，使促炎细胞因子/抗炎细胞因子异常分泌，引起炎症反应，而肠道病毒感染机体后，T或B淋巴细胞及细胞因子等何者发挥更重要作用及作用机制需要更加深入的研究。
参考文献：
[1]伍慧丽；梁连春；王蓬鹏；；196例手足口病患儿血常规和心肌酶谱检测及临床意义[J]；临床荟萃；2011年14期
[2]范丽娟、霍宏蕾、梁连春；手足口病患儿外周血T淋巴细胞亚群的检测及临床意义[J]；临床荟萃；2012年06期
[3]莫扬；手足口病危重型患儿淋巴细胞亚群及免疫球蛋白检测[J]；微循环学杂志；2011年04期
[4]孙德宏、于永锋、赵桂娟、张定荣、徐书珍；手足口病患儿肠道病毒71感染相关免疫功能变化及其临床意义[J]；中华妇幼临床医学杂志（电子版）；2012年04期
[5]胡淑琴、李娜、王绪韶、石佑根；手足口病患儿免疫球蛋白及补体检测的临床意义[J]；中国中西医结合儿科学；2012年05期
[6]陈依平、魏寿忠；手足口病患儿体液免疫检测分析[J]；中国医学创新；2011年31期
关键词：手足口病 免疫学指标变化 机体免疫系统
手足口病（HFMD）的发病机制尚不明确，由于肠道病毒复制并引起病变的部位比较广泛，因此推测宿主免疫系统在发病过程中起重要作用。多数研究表明，肠道病毒感染机体后刺激其产生一系列免疫应答（包括固有免疫和特异性免疫），可能与感染后病情轻重及不同临床转归有关。
一、固有免疫在手足口病中作用
固有免疫是机体抵抗微生物的第一道防线，可对入侵的病原体发挥非特异性抗感染效应，并参与特异性免疫应答。固有免疫系统包括组织屏障、免疫细胞和免疫分子，其中自然杀伤细胞在HFMD发病机制中起重要作用。NK细胞是有别于T细胞、B细胞的一类非特异性免疫细胞，其特异性的表面标记为CD16和CD56，以自然杀伤活性为主，高表达CXCR1、CX3CR1及ChemR23受体，因此细胞能趋化招募至炎症部位。EV71感染后，NK细胞聚集于感染灶，在各种细胞因子的作用下被活化，杀伤被感染的细胞；同时又能分泌可溶性细胞因子IFN、TNF，干扰肠道病毒的复制，并招募活化的中性粒细胞、树突状细胞、巨噬细胞，从而触发特异性、非特异性免疫应答，增强机体抗感染的能力。
二、细胞免疫的改变
1.T细胞亚群的改变
T淋巴细胞是重要的免疫细胞，在人体抗病毒感染中起着重要作用，T淋巴细胞活化是体内特异性免疫应答的重要环节，它主要反映机体的细胞免疫功能状态。根据T淋巴细胞表面的不同标记和功能可分为CD4和CD8两个亚群。人体正常的免疫应答过程中，CD4十T细胞、CD8十T细胞起着重要的调节作用，CD4十T细胞又称辅助性T淋巴细胞（Th），受抗原刺激，在不同细胞因子作用下分化成不同的亚群，包括Thl，Th2，Th17细胞和调节性T细胞，CD4十T细胞提供刺激信号辅助B细胞活化，通过体液免疫抵抗病毒侵害；CD8十T细胞是抑制性T淋巴细胞，对免疫应答具有抑制作用，同时能通过释放细胞因子或直接与靶细胞接触清除病毒。CD4十/CD8十比值是反映T淋巴细胞功能状态的一项重要指标。
2. Th17/Treg细胞比例失衡
已有研究者认为正常人体内不仅存在着Th1/Th2平衡，而且存在着Th17/Treg平衡。CD4十T细胞的两个亚群Th17和Treg成为近年来免疫学研究的热点。任何一个T细胞亚群的失调都会损伤T细胞介导的机体免疫应答反应。Treg， Th17和细胞因子形成一个网络，促炎性Th17细胞与抑制性Treg细胞之间平衡的打破在很多炎症及自体免疫疾病的发病机制中起重要作用。
调节性T细胞（Treg细胞）是一类具有免疫抑制作用的T细胞亚群，其表面主要表达CD4， CD25，CD127， GITR（激素诱导的肿瘤坏死因子受体）、CTLA-4 （T淋巴细胞毒性相关抗原一4）、Foxp3（叉头翼状转录因子），其中Foxp3是重要的转录调节因子，对Treg细胞的分化及功能维持起着重要的作用。活化的初始CD4十T细胞在TGF-p的作用下诱导Foxp3表达，分化成CD4十CD25十Treg细胞，它能够分泌IL-4， IL-10和TGF-p，对效应T淋巴细胞具有抑制作用，Treg细胞介导的免疫抑制机制可能通过三条途径发挥作用：（1）通过细胞一细胞直接接触方式进行，细胞间接触需要Treg表面表达的CTLA-4以及效应T细胞表达的CD28， Treg和效应性T细胞的相互作用能够诱导大量的双加氧酶产生，继而经色氨酸代谢途径下调效应性T细胞的功能；（2） Treg细胞通过分泌细胞因子IL-10和TGF-p等对效应T细胞发挥抑制作用；（3）Cederbom等报道CD4十CD25十Treg和CD4十CD25-T细胞与抗原提呈细胞（APC）共同培养后，APC表面的B7-1B7-2分子及其mRNA表达均下降，因此推测CD4+CD25十Treg也可能通过抑制APC表面的共刺激分子产生来实现其功能。
辅助性T细胞17 （Th17）是近年来确定的一种新的CD4十辅助型T细胞亚型，因其成熟细胞特征性的分泌白细胞介素17而得名，与炎症反应和自身免疫性疾病发生有关。活化的CD4十T细胞在TGF-p和IL-6同时存在的情况下，经由STAT3通路活化ROR-yt向Th 17细胞方向分化，TGF-p可以上调Th17细胞上的IL-23 R表达，IL-23对维持Th17细胞的存活和扩增起重要作用。Th17细胞能特异性产生IL-17， IL-21， IL-22等多种细胞因子，并诱导多种炎性介质释放，动员、募集和活化单核细胞、中性粒细胞聚集到炎症部位，引起组织损伤。
Th17细胞与Treg细胞存在复杂的调控关系，活化的Treg细胞通过其表面接触或抑制炎性细胞因子的作用抑制Th17细胞的活化，从而抑制Th17细胞介导的细胞免疫应答；反之，Th17细胞亚群活化可破坏Treg细胞的免疫抑制效应。Treg细胞对Th17细胞的分化存在诱导和抑制的两面性，可能取决于细胞因子内环境的促炎或抑炎倾向、疾病所处的阶段以及机体基础免疫平衡状态等。
三、体液免疫
研究显示，肠道病毒EV71感染可以引起机体体液免疫的变化。肠道病毒感染后，体液免疫系统发挥免疫监控与防御病毒感染的作用，是机体特异性免疫的重要组成部分，根据活化B细胞产生抗体的中和活性可以将抗体分为中和抗体和非中和抗体，其中起重要作用的有IgG、IgA、IgM、IgG是免疫应答中最持久、最重要的抗体，在机体抗感染中起主要作用；IgA分为血清型和分泌型两种，血清型IgA不显示重要的免疫功能，分泌型IgA （SIgA）是机体粘膜防御系统的主要成分；IgM参与机体早期免疫应答，血清中检出说明新近有感染。免疫球蛋白合成过程受CD4十T细胞和CD8十T细胞的调控，T细胞亚群之间的相互制约维持免疫球蛋白之间的平衡，一旦T细胞亚群紊乱，必然会影响机体的体液免疫。 四、各种细胞因子的变化
根据细胞因子在炎症过程中作用性质特点不同，作为炎性介质可分为促炎介质和抗炎介质，IL-6， IL-8、TNF-a、IL-1p、IFN-y等为促炎因子，IL-4、IL-10、IL-13等为抗炎因子，机体受病毒感染后，NK细胞限制其入侵和复制，同时T细胞被激活、扩增，并释放大量细胞因子，它们构成了免疫微循环的细胞因子网络，对于维持机体正常生理功能是必不可少的，但分泌过多，则对机体带来严重危害。HFMD患儿存在细胞因子分泌紊乱，细胞因子的水平可能和疾病的严重程度有关。重型和危重型HFMD患儿SIRS及MOD S的发生率和病死率明显高于普通型患儿。EV71感染脑干脑炎合并心源性肺水肿的患儿外周血及脑脊液IL-6、L-1p、TNF-a， IFN-y等前炎性细胞因子明显升高，其中小胶质细胞和星形胶质细胞可能是脑脊液炎性因子分泌的主要来源，大量细胞因子和炎性介质造成血管内皮细胞损伤，通透性增加，进一步加重肺水肿。
HFMD具体发病机制仍需进一步研究，免疫激活在手足口病患儿中的作用已经取得认可，无论细胞免疫还是体液免疫都与之有密切的关系。宿主的免疫应答决定了肠道病毒感染的结局，机体免疫系统激活导致免疫失衡，使促炎细胞因子/抗炎细胞因子异常分泌，引起炎症反应，而肠道病毒感染机体后，T或B淋巴细胞及细胞因子等何者发挥更重要作用及作用机制需要更加深入的研究。
参考文献：
[1]伍慧丽；梁连春；王蓬鹏；；196例手足口病患儿血常规和心肌酶谱检测及临床意义[J]；临床荟萃；2011年14期
[2]范丽娟、霍宏蕾、梁连春；手足口病患儿外周血T淋巴细胞亚群的检测及临床意义[J]；临床荟萃；2012年06期
[3]莫扬；手足口病危重型患儿淋巴细胞亚群及免疫球蛋白检测[J]；微循环学杂志；2011年04期
[4]孙德宏、于永锋、赵桂娟、张定荣、徐书珍；手足口病患儿肠道病毒71感染相关免疫功能变化及其临床意义[J]；中华妇幼临床医学杂志（电子版）；2012年04期
[5]胡淑琴、李娜、王绪韶、石佑根；手足口病患儿免疫球蛋白及补体检测的临床意义[J]；中国中西医结合儿科学；2012年05期
[6]陈依平、魏寿忠；手足口病患儿体液免疫检测分析[J]；中国医学创新；2011年31期