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摘要：目的：研究布托啡诺超前镇痛对股骨头置换术后疼痛及IL-10的影响。方法：选择股骨头置换手术患者26例，随机分为布托啡诺组（4 mg， iv）和对照组（等容量生理盐水），记录患者术后VAS疼痛评分，并抽取患者血液检测促炎性因子IL-10。结果：术后24， 48， 72 h，布托啡诺组患者静息时VAS评分组均显著性低于对照组（p<0.05），咳嗽后VAS评分术后48， 72h L组均显著性低于对照组（p<0.05），术后IL-10的水平布托啡诺组明显低于对照组。结论：布托啡诺超前镇痛能明显减轻股骨头置换手术后的疼痛和炎症介质IL-10的表达，明显改善患者预后。
关键词：布托啡诺；白介素-10； 超前镇痛
Abstract：Objective ：The study aimed at exploring preemptive analgesia of butorphanol and its mechanism. Methods 26 patients undergoing femoral head replacement are randomly assigned into two groups， with butorphanol or saline before anesthetic induction. VAS at rest or after coughing was scored at 4， 8， 12， 24， 48 and 72 h postoperatively. In addition， patients’ blood was sampled at 24， 48， and 72 h， so as to test serum IL-10. Results As for VAS scores at rest， the patients with treatment of butorphanol complained less pain at 24， 48， and 72 h， as compared to the control group. As for VAS scores after coughing， the patients in with butorphanol complained less pain at 48， and 72 h. All patients in both groups exhibit enhanced level of serum IL-10 compared to baseline， yet expression of IL-10 in patients with butorphanol is much less than the control group at 24， 48， and 72 h， respectively. Conclusions Butorphanol is able to inhibit expression of inflammatory factor IL-10 in patients undergoing femoral head replacement surgery，and thus release postoperative pain by exerting preemptive analgesia.
Key words：Butorphanol；interleukin -10；preemptive analgesia
人工合成的布托啡诺是一种阿片类镇痛药物的部分激动-拮抗剂[1]，药理学作用非常广泛。布托啡诺与阿片受体的亚型μ、δ、κ阿片受体都有亲和力[2，3]。超前镇痛旨在疼痛刺激发生前给予药物治疗，从而减轻伤害后疼痛。本研究拟观察布托啡诺在股骨头置换手术中超前镇痛的镇痛效果以及患者术后血浆IL-10的变化，为临床超前镇痛后术后镇痛效果的评估提供依据。
1、资料与方法
1.1 一般资料
（1）选取我院2014年10月至2015年2月行人工股骨头置换的手术患者26例。
（2）纳入标准：病人的选择为单侧人工股骨头置换术，患者ASA分级Ⅰ或Ⅱ级，年龄60-75岁，体重42-80 kg。
（3）排除标准：有心肝肾功能障碍、慢性疼痛史、滥用药物和酗酒史、手术时间长于120分钟。所有患者临床研究都经过我院伦理委员会批准，并签署知情同意书。
1.2 药品和试剂：布托啡诺由江苏恒瑞医药股份有限公司生产，枸橼酸舒芬太尼由宜昌人福药业有限公司生产。高速离心机，酶联免疫检测仪，IL-10放射免疫测定试剂盒购于武汉博士德公司。
1.3麻醉方法
1.3.1术前用药：长托宁0.5mg 静脉注射。
1.3.2麻醉诱导 咪达唑仑0.03 mg/ kg，依托咪酯0.20 mg/ kg，舒芬太尼10 μg。面罩给氧VT：8～12ml/kg，通气频率：10～12次/分，EtCO2维持在35～45mmHg。
1.3.3麻醉维持：丙泊酚 4-8mg/ kg/ h，静脉泵注瑞芬太尼300 μg/h。
1.4研究方法
布托啡诺组（超前镇痛组）：麻醉诱导前20 min，静脉注射布托啡诺4mg；
生理盐水组（对照组）：麻醉诱导前20 min，静脉注射生理盐水2 ml。
1.5观察指标
1.5.1镇痛效果评价
①静息和咳嗽后疼痛程度 VAS评分0=无痛，10=极度疼痛
②时点：术后4h 、8h 、12h、24h 、48h 、72h
1.5.2安全性评估
术后不良反应：恶心呕吐、皮肤瘙痒、嗜睡、呼吸抑制等，术后肛门排气时间 1.6标本采集及处理
1.6.1时点：入室时（T1）、术后24h（T2）、术后48h（T3）、术后72h（T4）
1.6.2方法：肘部抽取静脉血2ml，肝素预充试管，离心10分钟，取上层血浆按一次用量分装，置入-20℃冰箱中保存。待样本收齐后，采用放射免疫的方法测定IL-10浓度。
1.7统计学方法
采用SPSS12软件，计量资料用均数±标准差（X±S）表示，计数资料用χ2检验，组内比较采用单因素方差分析，组间比较采用成组t检验分析，p<0.05表示存在统计学差异。
2、实验结果
2.1 一般资料比较：两组间年龄、体重、手术时间，术中出血量等比较无显著性差异（ P > 0.05），见表1。
表1. 两组病人一般资料比较（X±S）
2.2 术后疼痛及镇痛情况比较：①两组病人术后静息时VAS评分：两组术后4h、8h、12h、24h无显著性差异（p>0.05）； 术后48h、72h 布托啡诺组均显著性低于对照组（p<0.05）。②两组病人术后咳嗽时VAS评分：两组术后4h、8h、12h无显著性差异 （p>0.05）；术后24h、48h、72h L组均显著性低于对照组（p<0.05），见表2。
表2. 两组病人术后静息和咳嗽时各时点VAS评分比较（X±S）
与对照组相比，*p<0.05
2.3 两组病人术后不良反应情况： 术后肛门排气时间各组间无显著性差（p>0.05）；布托啡诺组有3例患者出现恶心呕吐，对照组有1例；布托啡诺组有1例出现嗜睡，对照组有2例；两组均未发生皮肤瘙痒或呼吸抑制，见表3。
2.4两组病人术后各时间点血浆IL-10（pg/ml）比较： 两组术后各时点均较术前（T1）显著性增高（p<0.05*）。术前两组间比较无显著性差异 （p>0.05），术后三个时点（T2、T3、T4） ，布托啡诺组均显著性低于对照组（p<0.05#） （表2.4）
3、讨论
超前镇痛在临床麻醉中的运用越来越广泛，通过术前运用镇痛药物减轻疼痛的外周和中枢敏感化，从而减少术后疼痛，利于患者术后早期恢复。超前镇痛对于炎症因子的抑制要覆盖至术后的炎症反应阶段 [4]。而且，超前镇痛不应该局限于给药时间的限制，而应该包括术前、术中和术后持续抑制伤害性刺激的传入和炎性反应，从而将伤害性刺激降至其阈值以下[5]。
细胞因子是由多种细胞产生的，具有广泛调节细胞功能作用的多肽分子，它们调节多种细胞生理功能，并在创伤、疼痛、感染等应激过程中发挥重要作用[5]。IL-10由多种细胞合成和分泌， 能在转录、 翻译、 释放等多个环节抑制促炎因子的释放，在机体的免疫应答中起重要的调节作用。 有研究表明前列腺素能抑制IL-10的合成，但是抑制前列腺素释放的cox-2抑制剂能够促进IL-10的释放[6，7]。 本研究中实验组各时间点IL-10的水平较术前升高， 但布托啡诺组要低于对照组， 差异有显著性（ P <0.05）， 与其结果是一致的。作为最重要的促炎性因子之一，IL-10是机体应激反应中最敏感一种标志物，也是手术应激反应的最佳指标[8]。IL-10 可通过肾上腺素受体介导促进促肾上腺皮质激素释放激素分泌，进而激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，IL-10可调控疼痛中枢敏化。
本实验显示：两组患者在静息状态下术后8h、12h、24h无显著性差异，但是当咳嗽时，伤口刺激而造成疼痛增加，术后24h、48h、72h咳嗽时，布托啡诺组VAS评分显著性低于对照组。该结果提示：布托啡诺超前镇痛能明显减轻术后疼痛。本实验结果显示：术后24h、48h、72h，布托啡诺组患者IL-10水平明显低于对照组，而IL-10是与疼痛、应激有关的介质，提示布托啡诺超前镇痛能明显减轻术后疼痛介质的表达。
综上所述，布托啡诺能够发挥超前镇痛作用，可以显著性减轻手术后疼痛和炎症介质IL-10的表达，从而有利于患者术后恢复。
Acknowledgement： 江西省科技厅青年科学基金资助项目计划项目编号：20114BAB215007
参考文献：
1 Heel RC， Brogden RN， Speight TM， Avery GS. Butorphanol： a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy. Drugs. 2013；16：473–505.
2 Chang K-J， Hazum E， Cuatrecasas P. Novel opiate binding sites selective for benzomorphan drugs. Proc Natl Acad Sci USA. 2011；78：4141–4145.
3 Horan P， Ho IK. Comparative pharmacological and biochemical studies between butorphanol and morphine. Pharmacol Biochem Behav. 2009；34：847–854.
4 Milligan ED， O'Connor KA， Nguyen KT， et al. Intrathecal HIV-1 envelope glycoprotein gp120 induces enhanced pain states mediated by spinal cord proinflammatory cytokines[J]. J Neurosci， 2011， 21： 2808-2819.
5 Laughlin TM， Bethea JR， Yezierski RP， et al. Cytokine involvement in dynorphin-induced allodynia[J]. Pain， 2010， 84（2-3）： 159-167.
6 Hiyama H， Kobayashi N， Ono Y. Magnetic resonance image of pituitary adenoma comparison of functioning tumor and non functioning tumor[J].2009，41（5）：477-483.
7 Chen TC， Zee CS， Miller CA. Magnetic resonance imaging and pathological correlates of meningiomas[J].Neurosurgery，2012， 31（6）：1015-1021.
8 Arend William P. The balance between IL-10 and IL-10Ra in disease[J]. Cytokine & Growth Factor Reviews， 2009，13： 323–340.
关键词：布托啡诺；白介素-10； 超前镇痛
Abstract：Objective ：The study aimed at exploring preemptive analgesia of butorphanol and its mechanism. Methods 26 patients undergoing femoral head replacement are randomly assigned into two groups， with butorphanol or saline before anesthetic induction. VAS at rest or after coughing was scored at 4， 8， 12， 24， 48 and 72 h postoperatively. In addition， patients’ blood was sampled at 24， 48， and 72 h， so as to test serum IL-10. Results As for VAS scores at rest， the patients with treatment of butorphanol complained less pain at 24， 48， and 72 h， as compared to the control group. As for VAS scores after coughing， the patients in with butorphanol complained less pain at 48， and 72 h. All patients in both groups exhibit enhanced level of serum IL-10 compared to baseline， yet expression of IL-10 in patients with butorphanol is much less than the control group at 24， 48， and 72 h， respectively. Conclusions Butorphanol is able to inhibit expression of inflammatory factor IL-10 in patients undergoing femoral head replacement surgery，and thus release postoperative pain by exerting preemptive analgesia.
Key words：Butorphanol；interleukin -10；preemptive analgesia
人工合成的布托啡诺是一种阿片类镇痛药物的部分激动-拮抗剂[1]，药理学作用非常广泛。布托啡诺与阿片受体的亚型μ、δ、κ阿片受体都有亲和力[2，3]。超前镇痛旨在疼痛刺激发生前给予药物治疗，从而减轻伤害后疼痛。本研究拟观察布托啡诺在股骨头置换手术中超前镇痛的镇痛效果以及患者术后血浆IL-10的变化，为临床超前镇痛后术后镇痛效果的评估提供依据。
1、资料与方法
1.1 一般资料
（1）选取我院2014年10月至2015年2月行人工股骨头置换的手术患者26例。
（2）纳入标准：病人的选择为单侧人工股骨头置换术，患者ASA分级Ⅰ或Ⅱ级，年龄60-75岁，体重42-80 kg。
（3）排除标准：有心肝肾功能障碍、慢性疼痛史、滥用药物和酗酒史、手术时间长于120分钟。所有患者临床研究都经过我院伦理委员会批准，并签署知情同意书。
1.2 药品和试剂：布托啡诺由江苏恒瑞医药股份有限公司生产，枸橼酸舒芬太尼由宜昌人福药业有限公司生产。高速离心机，酶联免疫检测仪，IL-10放射免疫测定试剂盒购于武汉博士德公司。
1.3麻醉方法
1.3.1术前用药：长托宁0.5mg 静脉注射。
1.3.2麻醉诱导 咪达唑仑0.03 mg/ kg，依托咪酯0.20 mg/ kg，舒芬太尼10 μg。面罩给氧VT：8～12ml/kg，通气频率：10～12次/分，EtCO2维持在35～45mmHg。
1.3.3麻醉维持：丙泊酚 4-8mg/ kg/ h，静脉泵注瑞芬太尼300 μg/h。
1.4研究方法
布托啡诺组（超前镇痛组）：麻醉诱导前20 min，静脉注射布托啡诺4mg；
生理盐水组（对照组）：麻醉诱导前20 min，静脉注射生理盐水2 ml。
1.5观察指标
1.5.1镇痛效果评价
①静息和咳嗽后疼痛程度 VAS评分0=无痛，10=极度疼痛
②时点：术后4h 、8h 、12h、24h 、48h 、72h
1.5.2安全性评估
术后不良反应：恶心呕吐、皮肤瘙痒、嗜睡、呼吸抑制等，术后肛门排气时间 1.6标本采集及处理
1.6.1时点：入室时（T1）、术后24h（T2）、术后48h（T3）、术后72h（T4）
1.6.2方法：肘部抽取静脉血2ml，肝素预充试管，离心10分钟，取上层血浆按一次用量分装，置入-20℃冰箱中保存。待样本收齐后，采用放射免疫的方法测定IL-10浓度。
1.7统计学方法
采用SPSS12软件，计量资料用均数±标准差（X±S）表示，计数资料用χ2检验，组内比较采用单因素方差分析，组间比较采用成组t检验分析，p<0.05表示存在统计学差异。
2、实验结果
2.1 一般资料比较：两组间年龄、体重、手术时间，术中出血量等比较无显著性差异（ P > 0.05），见表1。
表1. 两组病人一般资料比较（X±S）
2.2 术后疼痛及镇痛情况比较：①两组病人术后静息时VAS评分：两组术后4h、8h、12h、24h无显著性差异（p>0.05）； 术后48h、72h 布托啡诺组均显著性低于对照组（p<0.05）。②两组病人术后咳嗽时VAS评分：两组术后4h、8h、12h无显著性差异 （p>0.05）；术后24h、48h、72h L组均显著性低于对照组（p<0.05），见表2。
表2. 两组病人术后静息和咳嗽时各时点VAS评分比较（X±S）
与对照组相比，*p<0.05
2.3 两组病人术后不良反应情况： 术后肛门排气时间各组间无显著性差（p>0.05）；布托啡诺组有3例患者出现恶心呕吐，对照组有1例；布托啡诺组有1例出现嗜睡，对照组有2例；两组均未发生皮肤瘙痒或呼吸抑制，见表3。
2.4两组病人术后各时间点血浆IL-10（pg/ml）比较： 两组术后各时点均较术前（T1）显著性增高（p<0.05*）。术前两组间比较无显著性差异 （p>0.05），术后三个时点（T2、T3、T4） ，布托啡诺组均显著性低于对照组（p<0.05#） （表2.4）
3、讨论
超前镇痛在临床麻醉中的运用越来越广泛，通过术前运用镇痛药物减轻疼痛的外周和中枢敏感化，从而减少术后疼痛，利于患者术后早期恢复。超前镇痛对于炎症因子的抑制要覆盖至术后的炎症反应阶段 [4]。而且，超前镇痛不应该局限于给药时间的限制，而应该包括术前、术中和术后持续抑制伤害性刺激的传入和炎性反应，从而将伤害性刺激降至其阈值以下[5]。
细胞因子是由多种细胞产生的，具有广泛调节细胞功能作用的多肽分子，它们调节多种细胞生理功能，并在创伤、疼痛、感染等应激过程中发挥重要作用[5]。IL-10由多种细胞合成和分泌， 能在转录、 翻译、 释放等多个环节抑制促炎因子的释放，在机体的免疫应答中起重要的调节作用。 有研究表明前列腺素能抑制IL-10的合成，但是抑制前列腺素释放的cox-2抑制剂能够促进IL-10的释放[6，7]。 本研究中实验组各时间点IL-10的水平较术前升高， 但布托啡诺组要低于对照组， 差异有显著性（ P <0.05）， 与其结果是一致的。作为最重要的促炎性因子之一，IL-10是机体应激反应中最敏感一种标志物，也是手术应激反应的最佳指标[8]。IL-10 可通过肾上腺素受体介导促进促肾上腺皮质激素释放激素分泌，进而激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，IL-10可调控疼痛中枢敏化。
本实验显示：两组患者在静息状态下术后8h、12h、24h无显著性差异，但是当咳嗽时，伤口刺激而造成疼痛增加，术后24h、48h、72h咳嗽时，布托啡诺组VAS评分显著性低于对照组。该结果提示：布托啡诺超前镇痛能明显减轻术后疼痛。本实验结果显示：术后24h、48h、72h，布托啡诺组患者IL-10水平明显低于对照组，而IL-10是与疼痛、应激有关的介质，提示布托啡诺超前镇痛能明显减轻术后疼痛介质的表达。
综上所述，布托啡诺能够发挥超前镇痛作用，可以显著性减轻手术后疼痛和炎症介质IL-10的表达，从而有利于患者术后恢复。
Acknowledgement： 江西省科技厅青年科学基金资助项目计划项目编号：20114BAB215007
参考文献：
1 Heel RC， Brogden RN， Speight TM， Avery GS. Butorphanol： a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy. Drugs. 2013；16：473–505.
2 Chang K-J， Hazum E， Cuatrecasas P. Novel opiate binding sites selective for benzomorphan drugs. Proc Natl Acad Sci USA. 2011；78：4141–4145.
3 Horan P， Ho IK. Comparative pharmacological and biochemical studies between butorphanol and morphine. Pharmacol Biochem Behav. 2009；34：847–854.
4 Milligan ED， O'Connor KA， Nguyen KT， et al. Intrathecal HIV-1 envelope glycoprotein gp120 induces enhanced pain states mediated by spinal cord proinflammatory cytokines[J]. J Neurosci， 2011， 21： 2808-2819.
5 Laughlin TM， Bethea JR， Yezierski RP， et al. Cytokine involvement in dynorphin-induced allodynia[J]. Pain， 2010， 84（2-3）： 159-167.
6 Hiyama H， Kobayashi N， Ono Y. Magnetic resonance image of pituitary adenoma comparison of functioning tumor and non functioning tumor[J].2009，41（5）：477-483.
7 Chen TC， Zee CS， Miller CA. Magnetic resonance imaging and pathological correlates of meningiomas[J].Neurosurgery，2012， 31（6）：1015-1021.
8 Arend William P. The balance between IL-10 and IL-10Ra in disease[J]. Cytokine & Growth Factor Reviews， 2009，13： 323–340.