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摘要：目的：探讨肝硬化患者血清中AFP含量联合血清ALT、GGT水平的变化对肝癌早期诊断的临床意义。方法：比较健康组、肝硬化组和肝癌组血清中的甲胎蛋白（AFP）、谷丙转氨酶（ALT）、谷氨酰转移酶（GGT）、谷草转氨酶（AST）的含量变化。结果：健康组与肝硬化组的AFP浓度没有明显的差异，分别与肝癌组比较，肝癌组的AFP水平很明显均高于前两组，且P<0.0001有统计学意义。健康组、肝硬化组和肝癌组的血清中ALT和GGT的含量与肝脏损伤程度呈正相关，健康组与肝硬化组比较，肝硬化组血清中的ALT和GGT含量明显高于健康组，且P<0.0001有统计学意义。同时肝癌组与健康组比较，肝癌组血清中的ALT和GGT的含量明显高于健康组，且P<0.0001有统计学意义。肝癌组血清中的ALT水平相比肝硬化组的有升高的趋势，且P=0.0546无统计学意义。但是肝癌组血清中的GGT的水平相比肝硬化组有明显的升高，且P=0.0128有统计学意义。我们进一步比较了健康组、肝硬化组和肝癌组之间的ALT/GGT比值的变化，结果显示ALT/GGT比值依次递减的趋势，且肝癌组比健康组，肝硬化组比健康组血清中的ALT/GGT比值明显减小，且P<0.01有统计学意义。但肝癌组血清中的ALT/GGT比值小于肝硬化组，P=0.0777无统计学意义。同时我们比较了肝癌组和肝硬化组的ALT/AST比值，发现两组的ALT/AST比值变化不大。结论：我们发现血清中AFP、GGT水平的高低是诊断肝癌的一个比较敏感的指标。
关键词：肝硬化;肝癌;AFP;GGT
【中图分类号】R749.05 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2020）06-007-02
肝硬化是由多种慢性肝病引起的肝细胞变性坏死，肝实质被被纤维化组织取代和结节的再生[1，2]，导致肝小叶结构破坏和假小叶形成，肝脏逐渐变形、变硬的一种病理特征。肝硬化的原因很多，在我国大多数为肝炎后肝硬化，少数为酒精性肝硬化和血吸虫性肝硬化。临床上肝硬化分2期，包括代偿期和失代偿期。早期由于肝脏代偿功能较强可无明显症状;后期主要表现为肝功能损害和门脉高压，甚至最终发展为肝癌。肝细胞癌是世界上第六大癌症，死亡率却排第三[3]，因此对肝癌早期的诊断可以提高患者的生存率和改善患者的预后。
过去50年肝活检被作为诊断肝硬化的“金标准”，但是肝脏活检是有风险的侵入性的操作，包括出现疼痛、高血压、出血和胆道系统损伤，死亡率为0.01%[4]。目前临床上常用影像学和血清学作为常规方法。因为人为因素影响较大，费用也高，所以临床上的诊断更倾向于血清学。常用的肝癌血清学标志物是甲胎蛋白（AFP）。有文献报道AFP>400ug/l者肝癌的可能性大[5]。
肝硬化作为一种不可逆的肝纤维化，早期临床症状表现不明显的时候，能及早从血清中发现异常的指标可以有效的预防肝硬化。本文旨在通过探讨健康者、肝硬化患者和肝癌患者三组血清ALT、GGT水平和ALT/GGT比值和AFP含量的差异为临床肝癌早期诊断提供依据。
1.资料与方法
1.1 临床资料
选取常州市第二人民医院2017年1月1日至2020年8月19日住院和门诊部被诊断为肝硬化的患者75例，肝癌患者74例作为试验组，肝硬化诊断符合《肝病诊疗指南》中的标准[6]。对照组为本院的健康体检者117例，近期无服药史，B超和CT检查均为健康者。
1.2 血清采集
对肝硬化患者、肝癌患者和健康体检者均采集早晨空腹静脉血，3500转10分钟离心分离得到血清。
1.3 检测仪器与试剂
肝功能检测仪器型号是罗氏cobas8000，AFP检测仪器型号是罗氏 cobas 8000，检测 ALT、AST、GGT和AFP试剂由罗氏公司提供的密封检测试剂盒。
1.4 检测方法
肝功能采用的方法是速率散射法。
AFP采用的是电化学发光法。
1.5 数据处理
采用的是GraphpadPrism 6.0版统计软件进行统计分析，三组比较用AVONA检验，组内两两比较，且P<0.05有统计学意义。两组间采用t检验，P<0.05有统计学意义。
2. 结果
2.1 对照组与试验组血清中AFP、ALT、GGT水平的比较
统计结果显示健康组与肝硬化组血清中的AFP浓度没有显著的差异，肝癌组血清AFP浓度均明显地高于健康组和肝硬化组血清水平，P<0.0001，均有统计学意义。
接着我们又观察血清ALT水平的变化，发现肝硬化组血清ALT水平显著高于健康组，同样肝癌组血清ALT水平也显著高于健康组血清水平，两组比较均为P<0.0001有统计学意义。比较了肝癌组和肝硬化组的ALT水平，发现肝癌组血清ALT含量也高于肝硬化组血清水平，且P=0.0368有统计学意义的。
同时我们检测了三组血清GGT含量，发现健康组与肝硬化组血清GGT含量的差异没有健康组与肝癌组和肝硬化组与肝癌组血清GGT含量的差異显著，肝硬化组血清GGT含量高于健康组水平，P=0.0038有统计学意义的，而肝癌组血清中的GGT含量非常高，分别与健康组和肝硬化组相比差异非常显著，P<0.0001有统计学意义（图1）。
2.2 比较肝硬化组和肝癌组血清中ALT/AST比值和ALT/GGT比值
我们把肝硬化组血清中ALT/AST的比值和肝癌组的比值做了比较，发现肝癌组ALT/AST比值是升高的，P=0.0579没有统计学意义。但是我们比较健康组、肝硬化组和肝癌组三组的ALT/GGT比值，发现了不同点：肝硬化组血清ALT/GGT比值小于健康组，肝癌组ALT/GGT比值小于肝硬化组，分别P=0.009，P=0.0012均有统计学意义（图2）。 2.3 比较肝硬化代偿期与失代偿期血清中的ALT、AST和GGT含量的差异
以上结果显示血清中GGT含量在评价肝细胞炎症和坏死的敏感性要比AST好，接着我们又观察肝硬化组代偿期和失代偿期时血清GGT含量的变化，发现肝硬化失代偿期血清GGT含量有轻微的升高，但P=0.5725无统计学意义。肝硬化失代偿期血清AST含量也轻微高于肝硬化代偿期，P=0.6075无统计学意义。但肝硬化组失代偿期血清中的ALT含量相比代偿期轻微下降，差异不明显P=0.5742无统计学意义（图3）。
3. 讨论
AFP是一种由幼稚肝细胞合成的高分子胚胎型含糖球蛋白。胎儿出生后浓度下降，一年内降至正常，正常的成人血清中的含量也是极微<10ug/ml。有研究表明在肝硬化中AFP存在于具有卵圆细胞或过度细胞特征的增生细胞的胞浆内[7]。也有学者认为肝硬化患者AFP升高与肝细胞炎症坏死有关[8]。但本文研究数据显示肝硬化患者的AFP含量水平与健康者的血清水平没有差异，肝癌患者的血清AFP 含量却很高。结果表明AFP是诊断肝癌的一项灵敏的指标。
ALT、AST和GGT是评价肝功能很灵敏的三项指标，肝细胞炎症和不同程度坏死时，血清中的ALT、AST和GGT有不同程度的升高和降低。有临床数据提示肝硬化患者血清AFP水平与ALT和AST呈正相关性[9]。有报道说AFP与ALT二者的动态变化曲线一致，常常提示非恶性肝脏病变，若不同步为肝癌的可能性大[10]。本文的研究数据显示肝癌组血清ALT和GGT水平明显高于肝硬化组的水平，肝癌组的ALT/GGT比值也明显小于肝硬化组的ALT/GGT比值，P<0.05有统计学意义。而肝癌组的ALT/AST比值却高于肝硬化组的ALT/AST比值，P>0.05无统计学意义的。但是肝硬化失代偿期患者血清中ALT水平低于代偿期水平，相反GGT水平是升高的。结果表明ALT含量与早期肝细胞炎症和晚期肝细胞坏死有相关性，肝细胞损伤坏死血清AST含量的变化没有GGT含量变化的明显，GGT含量随着肝细胞损伤坏死的程度逐渐升高的，是一项比较敏感又特异的指标。
病毒感染造成的肝脏慢性炎症和损伤，逐渐引起的肝硬化最终导致的原发性肝癌[11]。原发性肝癌起病隐匿不易发现，肝癌术后生存率比较低，所以早期诊断是预防肝癌和改善预后的关键。约22%肝癌早期的影像学不典型，肝活检穿刺难度大且有创伤，所以血清学检查具有更明显的优势。本文宗旨在于联合血清AFP含量和血清ALT、GGT水平及ALT/GGT比值对临床肝癌的早期诊断提供一定的价值。
4.参考文献
[1].Asrani， S.K.; Larson， J.J.; et al. Underestimation of liver related mortality in the United States.Gastroenterology 2013，145，375-382
[2].Elsharkawy， A.M.; Oakley， F.; et al.The role and regulation of hepatic stellate cell apoptosis in reversal of liver fifibrosis.Apoptosis 2005，10，927-939
[3].A. Jemal， F. Bray， M.M. Center， J. Ferlay， E. Ward， and D. Forman， Global cancer statistics， CA Cancer J.Clin.， 61（2011） 69-90
[4].Sangheun L and Do Young K. Non-invasive diagnosis of hepatitis B virus related cirrhosis. World J Gastroenterol 2014，20（2）：445-459
[5].孔令和，范从进，高素香等，461例乙型肝炎患者AFP水平的探讨[J].江西医学检验，2005，23（6）：550
[6].Wang HF，Li J.Guidelines for diagnosis and treatment of liver diseases[M].Beijing：Military Medical Science Press，2012：35-37
[7].杨爱华，薛会光，初开秋，等.肝癌与肝硬化患者联合检测血清CAl25、AFP的临床意义[J].现代预防医学，2010，37（22）：4354—4355
[8].黄文成，王英，黄玲莎，等.AFP、CAl25和TSGF联合检测在原发性肝癌诊治中的应用[J].现代肿瘤医学，2005，13（4）：490-491.
[9].孫晓，裴旭东，翟玉峰.CAl25和AFP检测对原发性肝癌诊断的分析[J].中国现代药物应用，2008，2（15）：68.69.
[10].谭玉洁，肖瑶，罗丹，等.血清肿瘤标志物在消化系统良、恶性疾病中的变化观察[J】.贵州医药，2009，33（9）：788—791.
[11].Siegel R，Naishadham D，Jemal A.Cancer statistics，2013[J].Cancer J Clin，2013，63（1）：11-30
作者简介：李婷芬（1983-），女，安徽安庆人，毕业于江苏大学硕士研究生，现就职于常州市第二人民医院检验科。
关键词：肝硬化;肝癌;AFP;GGT
【中图分类号】R749.05 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2020）06-007-02
肝硬化是由多种慢性肝病引起的肝细胞变性坏死，肝实质被被纤维化组织取代和结节的再生[1，2]，导致肝小叶结构破坏和假小叶形成，肝脏逐渐变形、变硬的一种病理特征。肝硬化的原因很多，在我国大多数为肝炎后肝硬化，少数为酒精性肝硬化和血吸虫性肝硬化。临床上肝硬化分2期，包括代偿期和失代偿期。早期由于肝脏代偿功能较强可无明显症状;后期主要表现为肝功能损害和门脉高压，甚至最终发展为肝癌。肝细胞癌是世界上第六大癌症，死亡率却排第三[3]，因此对肝癌早期的诊断可以提高患者的生存率和改善患者的预后。
过去50年肝活检被作为诊断肝硬化的“金标准”，但是肝脏活检是有风险的侵入性的操作，包括出现疼痛、高血压、出血和胆道系统损伤，死亡率为0.01%[4]。目前临床上常用影像学和血清学作为常规方法。因为人为因素影响较大，费用也高，所以临床上的诊断更倾向于血清学。常用的肝癌血清学标志物是甲胎蛋白（AFP）。有文献报道AFP>400ug/l者肝癌的可能性大[5]。
肝硬化作为一种不可逆的肝纤维化，早期临床症状表现不明显的时候，能及早从血清中发现异常的指标可以有效的预防肝硬化。本文旨在通过探讨健康者、肝硬化患者和肝癌患者三组血清ALT、GGT水平和ALT/GGT比值和AFP含量的差异为临床肝癌早期诊断提供依据。
1.资料与方法
1.1 临床资料
选取常州市第二人民医院2017年1月1日至2020年8月19日住院和门诊部被诊断为肝硬化的患者75例，肝癌患者74例作为试验组，肝硬化诊断符合《肝病诊疗指南》中的标准[6]。对照组为本院的健康体检者117例，近期无服药史，B超和CT检查均为健康者。
1.2 血清采集
对肝硬化患者、肝癌患者和健康体检者均采集早晨空腹静脉血，3500转10分钟离心分离得到血清。
1.3 检测仪器与试剂
肝功能检测仪器型号是罗氏cobas8000，AFP检测仪器型号是罗氏 cobas 8000，检测 ALT、AST、GGT和AFP试剂由罗氏公司提供的密封检测试剂盒。
1.4 检测方法
肝功能采用的方法是速率散射法。
AFP采用的是电化学发光法。
1.5 数据处理
采用的是GraphpadPrism 6.0版统计软件进行统计分析，三组比较用AVONA检验，组内两两比较，且P<0.05有统计学意义。两组间采用t检验，P<0.05有统计学意义。
2. 结果
2.1 对照组与试验组血清中AFP、ALT、GGT水平的比较
统计结果显示健康组与肝硬化组血清中的AFP浓度没有显著的差异，肝癌组血清AFP浓度均明显地高于健康组和肝硬化组血清水平，P<0.0001，均有统计学意义。
接着我们又观察血清ALT水平的变化，发现肝硬化组血清ALT水平显著高于健康组，同样肝癌组血清ALT水平也显著高于健康组血清水平，两组比较均为P<0.0001有统计学意义。比较了肝癌组和肝硬化组的ALT水平，发现肝癌组血清ALT含量也高于肝硬化组血清水平，且P=0.0368有统计学意义的。
同时我们检测了三组血清GGT含量，发现健康组与肝硬化组血清GGT含量的差异没有健康组与肝癌组和肝硬化组与肝癌组血清GGT含量的差異显著，肝硬化组血清GGT含量高于健康组水平，P=0.0038有统计学意义的，而肝癌组血清中的GGT含量非常高，分别与健康组和肝硬化组相比差异非常显著，P<0.0001有统计学意义（图1）。
2.2 比较肝硬化组和肝癌组血清中ALT/AST比值和ALT/GGT比值
我们把肝硬化组血清中ALT/AST的比值和肝癌组的比值做了比较，发现肝癌组ALT/AST比值是升高的，P=0.0579没有统计学意义。但是我们比较健康组、肝硬化组和肝癌组三组的ALT/GGT比值，发现了不同点：肝硬化组血清ALT/GGT比值小于健康组，肝癌组ALT/GGT比值小于肝硬化组，分别P=0.009，P=0.0012均有统计学意义（图2）。 2.3 比较肝硬化代偿期与失代偿期血清中的ALT、AST和GGT含量的差异
以上结果显示血清中GGT含量在评价肝细胞炎症和坏死的敏感性要比AST好，接着我们又观察肝硬化组代偿期和失代偿期时血清GGT含量的变化，发现肝硬化失代偿期血清GGT含量有轻微的升高，但P=0.5725无统计学意义。肝硬化失代偿期血清AST含量也轻微高于肝硬化代偿期，P=0.6075无统计学意义。但肝硬化组失代偿期血清中的ALT含量相比代偿期轻微下降，差异不明显P=0.5742无统计学意义（图3）。
3. 讨论
AFP是一种由幼稚肝细胞合成的高分子胚胎型含糖球蛋白。胎儿出生后浓度下降，一年内降至正常，正常的成人血清中的含量也是极微<10ug/ml。有研究表明在肝硬化中AFP存在于具有卵圆细胞或过度细胞特征的增生细胞的胞浆内[7]。也有学者认为肝硬化患者AFP升高与肝细胞炎症坏死有关[8]。但本文研究数据显示肝硬化患者的AFP含量水平与健康者的血清水平没有差异，肝癌患者的血清AFP 含量却很高。结果表明AFP是诊断肝癌的一项灵敏的指标。
ALT、AST和GGT是评价肝功能很灵敏的三项指标，肝细胞炎症和不同程度坏死时，血清中的ALT、AST和GGT有不同程度的升高和降低。有临床数据提示肝硬化患者血清AFP水平与ALT和AST呈正相关性[9]。有报道说AFP与ALT二者的动态变化曲线一致，常常提示非恶性肝脏病变，若不同步为肝癌的可能性大[10]。本文的研究数据显示肝癌组血清ALT和GGT水平明显高于肝硬化组的水平，肝癌组的ALT/GGT比值也明显小于肝硬化组的ALT/GGT比值，P<0.05有统计学意义。而肝癌组的ALT/AST比值却高于肝硬化组的ALT/AST比值，P>0.05无统计学意义的。但是肝硬化失代偿期患者血清中ALT水平低于代偿期水平，相反GGT水平是升高的。结果表明ALT含量与早期肝细胞炎症和晚期肝细胞坏死有相关性，肝细胞损伤坏死血清AST含量的变化没有GGT含量变化的明显，GGT含量随着肝细胞损伤坏死的程度逐渐升高的，是一项比较敏感又特异的指标。
病毒感染造成的肝脏慢性炎症和损伤，逐渐引起的肝硬化最终导致的原发性肝癌[11]。原发性肝癌起病隐匿不易发现，肝癌术后生存率比较低，所以早期诊断是预防肝癌和改善预后的关键。约22%肝癌早期的影像学不典型，肝活检穿刺难度大且有创伤，所以血清学检查具有更明显的优势。本文宗旨在于联合血清AFP含量和血清ALT、GGT水平及ALT/GGT比值对临床肝癌的早期诊断提供一定的价值。
4.参考文献
[1].Asrani， S.K.; Larson， J.J.; et al. Underestimation of liver related mortality in the United States.Gastroenterology 2013，145，375-382
[2].Elsharkawy， A.M.; Oakley， F.; et al.The role and regulation of hepatic stellate cell apoptosis in reversal of liver fifibrosis.Apoptosis 2005，10，927-939
[3].A. Jemal， F. Bray， M.M. Center， J. Ferlay， E. Ward， and D. Forman， Global cancer statistics， CA Cancer J.Clin.， 61（2011） 69-90
[4].Sangheun L and Do Young K. Non-invasive diagnosis of hepatitis B virus related cirrhosis. World J Gastroenterol 2014，20（2）：445-459
[5].孔令和，范从进，高素香等，461例乙型肝炎患者AFP水平的探讨[J].江西医学检验，2005，23（6）：550
[6].Wang HF，Li J.Guidelines for diagnosis and treatment of liver diseases[M].Beijing：Military Medical Science Press，2012：35-37
[7].杨爱华，薛会光，初开秋，等.肝癌与肝硬化患者联合检测血清CAl25、AFP的临床意义[J].现代预防医学，2010，37（22）：4354—4355
[8].黄文成，王英，黄玲莎，等.AFP、CAl25和TSGF联合检测在原发性肝癌诊治中的应用[J].现代肿瘤医学，2005，13（4）：490-491.
[9].孫晓，裴旭东，翟玉峰.CAl25和AFP检测对原发性肝癌诊断的分析[J].中国现代药物应用，2008，2（15）：68.69.
[10].谭玉洁，肖瑶，罗丹，等.血清肿瘤标志物在消化系统良、恶性疾病中的变化观察[J】.贵州医药，2009，33（9）：788—791.
[11].Siegel R，Naishadham D，Jemal A.Cancer statistics，2013[J].Cancer J Clin，2013，63（1）：11-30
作者简介：李婷芬（1983-），女，安徽安庆人，毕业于江苏大学硕士研究生，现就职于常州市第二人民医院检验科。