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[摘要] 目的 研究心得安（普萘洛尔）联合艾狄莫尼（单硝酸异山梨酯缓释胶囊）预防肝硬化门脉高压性再出血的疗效。 方法 将78例肝硬化门脉高压性再出血病例随机分成治疗组39例，对照组39例，两组常规治疗相同。对照组给予心得安起始量15mg/d，分3次口服，每2天加量50%，用药后目标为心率较原心率减慢25%但心率≥60次/min。治疗组在对照组的基础上加服艾狄莫尼起始量20mg/d，3d后直接加至40mg/d，1次口服。随访再出血、再出血后死亡情况，如出现出血，则收住院治疗。 结果 治疗组2年后再出血发生率为20.5%、再出血后死亡率为5.1%，对照组2年后再出血发生率为41.0%、再出血后死亡率为23.1%，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）；两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 心得安联合艾狄莫尼预防肝硬化门脉高压性再出血疗效确切，优于单独使用心得安的疗效，且副作用较小，服用方便，价格便宜，值得推广应用。
[关键词] 心得安；艾狄莫尼；肝硬化；门脉高压；再出血
[中图分类号] R657.3 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2015）11-57-03
[Abstract] Objective To investigate effect of propranolol combined with rddie moni （isosorbide mononitrate sustained-release capsules） in preventive portal hypertensive rebleeding. Methods 78 cases with liver cirrhosis portal hypertension rebleeding were randomly divided into a treatment group and a control group， with 39 cases in each， the two groups received the same conventional therapy. The control group were given propranolol initial weight 15mg/d， oral 3 times， dosage of 50%each 2d， target is after medication for heart rate than the original heart rate slowed 25%， but heart rate was greater than 60 beats/min. The treatment group added eddie moni initial amount was 20mg/d on the basis of the control group， after 3ds added directly to 40mg/d， once oral. The follow-up rebleeding， death after rebleeding， were hospitalized. Results The rebleeding rate of treatment group after 2 years was 20.5%， mortality was 5.1%， rebleeding rate in the control group was 41%， mortality was 23.1%， the difference between the two groups was significant （P<0.05）. Conclusion Propranolol combined with eddie moni can significantly reduce the incidence of rebleeding and mortality of liver cirrhosis portal hypertension， the side effect is small， easy to take， the price is cheap， is worthy of popularization and application.
[Key words] Propranolol； Eddie Moni； Liver cirrhosis； Portal hypertension； Rebleeding
肝硬化门脉高压（PHT）性再出血临床治疗较为棘手，为探讨更好的治疗方法，2010年1月～2014年12月笔者用心得安联合艾狄莫尼预防肝硬化PHT性再出血取得一些效果，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
我院内科2010年1月～2012年12月因肝硬化PHT性出血住院治疗后缓解的病例78例，经多种检查确诊为肝硬化失代偿期并有PHT存在，
Child-Pugh分级为 A级或B级，所选病例均除外COPD、支气管哮喘、低血压、心动过缓、房室传导阻滞、心功能不全、糖尿病及严重肝肾功能损害等情况。年龄37～83岁，平均49岁；其中男48例，女30例。78例病例随机分为治疗组39例，对照组39例，治疗组与对照组在性别、年龄、症状体征、肝功能及Child-Pugh分级等方面差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 诊断标准
两组肝硬化PHT的诊断标准参照《现代消化病学》的诊断标准[1]。
1.3 治疗方法
两组均在经住院治疗后，停止消化道出血后第7天开始接收治疗，且患者生命体征平稳。治疗组与对照组的一般基础治疗均相同（包括保肝、对症支持、利尿、制酸等治疗），对照组再给予心得安片（片剂，10mg/片，江苏亚邦爱普森药业有限公司，H32020133）起始量15mg/d，分3次口服，每隔2天增加原剂量的50%，最大剂量至100mg/d；用药后目标心率下降25%（但心率≥60次/min）。治疗组为对照组加口服艾狄莫尼（缓释胶囊制剂，20mg/片，上海爱的发制药有限公司，H19991019）起始量20mg/d，3d后直接加至 40mg/d，1次口服。 1.4 疗效判断
两组采用以上方法治疗后每月随访一次，观察指标：再出血、再出血后死亡，不良反应情况。随访时间：两年（如在此时间内出现出血则退出观察，收住院医治），本研究为方便起见，只选取对两组治疗后具有代表意义的12、18、24个月的再出血情况及再出血后死亡情况进行比较。
1.5 统计学处理
采用SPSS13.0软件包进行统计学分析，两组间计数资料比较采用x2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组治疗后情况比较
治疗组与对照组在治疗后12、18、24个月的再出血及再出血后死亡情况比较，治疗组的再出血率及再出血后死亡率显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2 治疗组与对照组不良反应情况比较
治疗组出现轻度低血压2例（5.1%），胃肠道不适3例（7.7%），ALT轻度升高1例（2.6%），总不良反应率为15.4%（6/39）；对照组出现低血压1例（2.6%），心率减慢2例（5.1%），胃肠道不适2例（5.1%），总不良反应率为12.8%（5/39）。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
3 讨论
正常肝脏具有双重血供：静脉血主要来自门静脉，占肝脏血供2/3；动脉血来自肝动脉，占肝脏血供1/3，并提供30%～60%氧供[2]。目前，在我国由于病毒性肝炎常见，肝炎后肝硬化仍是引起PHT的主要病因，其发生机制主要是肝硬化时门静脉系统血流受阻和（或）血流量增加[3]，即肝内及门静脉侧支血管阻力增加和（或）体循环血管扩张引起内脏血流增加所致。肝静脉-门静脉压力梯度（HVPG）<12mm Hg时，PHT相关的并发症较小[4]。最新研究显示，肝脏功能储备及HVPG是决定PHT性出血的重要因素。食管胃底静脉曲张破裂出血是PHT的主要并发症，发生率为25%～30%，不经治疗者首次出血后再次出血发生率约为60%，5年生存率很低。肝硬化PHT性再出血是临床危重症，为肝硬化最严重的并发症，治疗十分困难，死亡率高[5]。近年来，随着对肝硬化性PHT理论研究的进展，认识到更好、更安全地降低门脉压具有重要意义。基于这一观点，有学者提出对肝硬化PHT性再出血的治疗就如同冠心病的二级预防一样，用药物对其进行二级预防，可达到减少再出血及死亡的目的。肝硬化PHT性再出血二级预防的目的是：降低门脉压、防止曲张静脉发展及出血、保护肝脏功能、防止并发症、提高生存率[6]。因此从理论来说只要长期用药物持续降低门静脉压力，就能降低PHT性再出血的发生率。自1980年Lebrec单用心得安预防肝硬化PHT再出血成功之后[7]，近几十年来各国的研究者都在积极寻找更有效、副作用更小的治疗PHT再出血的药物。结合如今治疗PHT再出血的现状，普遍认为药物是治疗PHT性再出血的首选治疗方法[8]。本研究是采用心得安及艾狄莫尼预防肝硬化PHT性再出血，其中的心得安属于非选择性β受体阻滞剂类药，Angelico等[9]认为心得安降低PHT的机制为：（1）阻断心脏β1受体，使心率减慢，同时又使心肌收缩力减弱，二者共同作用使心输出量减少，从而减少门静脉血流量使门脉压力降低。（2）阻滞内脏小动脉壁上扩血管β-受体（β2阻滞作用），产生α-肾上腺素能效应，引起内脏动脉收缩，减少门脉血流，从而降低门脉压力。（3）选择性地使门-体侧支循环血流量减少，从而直接降低门脉压力。但单独使用心得安的患者仍有20%～30%会出现再出血，可能与机体对心得安的反应性较差有关[10]。研究表明，心得安在降低门脉压时，可因减少肝动脉及门静脉血流而加重肝功能损害。肝脏血流量减少不利于肝内纤维组织的吸收，使肝纤维化加重，进而加重病情。值得注意的是心得安在预防肝硬化门脉高压性再出血时要从小剂量开始，逐渐增加剂量，用药过程中不可突然停药，以防门静脉压反跳导致再出血[11]。Bosch认为，用于治疗肝硬化PHT的理想药物应当对每个患者都有效，没有禁忌证和不良反应，不需要复杂的设备或特别的医疗监护，口服吸收良好，可长期应用。目前单一药物很难满足以上条件，认为联合、长期、持续用药成为临床的共识。本研究的另一种药物艾狄莫尼属于硝酸甘油类药，它通过一氧化氮途径引起血管扩张，可直接扩张门静脉血管床，降低门脉和侧支血流阻力而使门静脉压下降，同时可增加奇静脉的血流量，增加肝脏血流量，改善肝脏微循环，防止肝纤维化的进一步加重[12]。注意艾狄莫尼口服时要从小剂量开始，逐渐增加剂量，以减少不良反应的发生。艾狄莫尼为缓释胶囊制剂，可平稳起效，能持续达到治疗作用又能减少副作用的发生。艾狄莫尼经肾脏代谢，对肝功能无损害作用，不加重肝脏负担，可作为长期预防用药。本研究只对Child-Pugh分级为 A级及B级者进行，考虑到Child-Pugh C级患者肝功能及各种条件较差，可能难以耐受本研究的治疗，故未作为研究对象。且对所有治疗者严格掌握适应证，在治疗过程中发现问题及时处理。
本研究显示治疗组与对照组在治疗后12个月时再出血分别为2/39（5.1%）、8/39（20.5%），18个月时再出血分别为5/39（12.8%）、13/39（33.3%），24个月时的再出血分别为8/39（20.5%）、16/39（41.0%），两组的再出血后死亡分别为2/39（5.1%）、9/39（23.1%），治疗组的再出血率及再出血后死亡率明显低于对照组，两组比较有显著性差异（P<0.05）；两组比较不良反应无明显差异（P>0.05），说明心得安联合艾狄莫尼对预防肝硬化PHT性再出血效果显著[13]，明显好于单独使用心得安组，两药联合使用既能显著提高疗效，又无明显的副作用，可长期联合应用于临床。
综合以上分析结果显示，心得安联合艾狄莫尼预防肝硬化PHT性再出血疗效确切，又无明显副作用，且两药价格不高，服用很方便，患者依从性好。旨在为解决看病难、看病贵提供可能性，值得推广应用。 [参考文献]
[1] 许国铭，李石.现代消化病学[M].北京：人民军医出版社，1999：434-435.
[2] Vlavianos P，MacMathuna P，Williams R，et al.Splanchnic and systemic haemodynamic response to volume changes in patients with cirrhosis and portal hypertension[J].Clin Sci，1999，96：475-481.
[3] 中华医学会消化病学分会.肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治共识（2008）[J].中华保健医学杂志， 2008，4：5-11.
[4] 李振，张春清.肝静脉压力梯度测定的临床应用[J].中华消化病与影像杂志，2013，3（3）：1-3.
[5] 姜慧卿.肝硬化门脉高压病内科诊疗进展[J].河北医药，2000，24（5）：366-367.
[6] De Franchis R，Pascal JP，Ancona E，et al.Definitions，methodology and therapeutic strategies in portal hypertension. A Consensus Development Workshop[J].J Hepatol，1992，15：256-261.
[7] Leberc V.Propranolol a medical treatment of protal hypertension[J].Lancet，1980，818：180-183.
[8] D’Amico G，Pietrosi G，Tarantino I，et al.Emergency sclerotherapy versus vasoactive drugs for variceal bleeding in cirrhosis：a Cochrane meta-analysis[J].Gastroenterology，2003，124：1277-1279.
[9] Angelico M，Carli L，Piat C，et al.Isosorbide-5-mononitrate versus propranolol in the prevention of first bleeding in Corrhosis[J].Gastroenteroloogy，1993，104（5）：1460.
[10] Groszmann RJ，Garcia-Tsao G，Bosch J，et al.Beta-blockers to prevent gastroesophageal varices in patients with cirrhosis[J].N Engl J Med，2005，353：2254-2261.
[11] D’Amico G，Pagliaro L，Bosch J.Pharmacological treatment of portal hypertension： an evidence-based approach[J].Semin Liver Dis，1999，19：475-505.
[12] Garcia-Pagan J for the Spanish Variceal Bleeding Study Group. Isosorbide-5-mononitrate（ISMN）vs. placebo（PLA）in prevention of the first variceal bleeding（FVB）in patients with contraindications or intolerance of β-blockers[J].J Hepatol，2000，32（Suppl.2）：28.
[13] 葛均波，徐永健.内科学[M].第8版.北京：人民卫生出版社，2013：426.
（收稿日期：2015-01-26）
[关键词] 心得安；艾狄莫尼；肝硬化；门脉高压；再出血
[中图分类号] R657.3 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2015）11-57-03
[Abstract] Objective To investigate effect of propranolol combined with rddie moni （isosorbide mononitrate sustained-release capsules） in preventive portal hypertensive rebleeding. Methods 78 cases with liver cirrhosis portal hypertension rebleeding were randomly divided into a treatment group and a control group， with 39 cases in each， the two groups received the same conventional therapy. The control group were given propranolol initial weight 15mg/d， oral 3 times， dosage of 50%each 2d， target is after medication for heart rate than the original heart rate slowed 25%， but heart rate was greater than 60 beats/min. The treatment group added eddie moni initial amount was 20mg/d on the basis of the control group， after 3ds added directly to 40mg/d， once oral. The follow-up rebleeding， death after rebleeding， were hospitalized. Results The rebleeding rate of treatment group after 2 years was 20.5%， mortality was 5.1%， rebleeding rate in the control group was 41%， mortality was 23.1%， the difference between the two groups was significant （P<0.05）. Conclusion Propranolol combined with eddie moni can significantly reduce the incidence of rebleeding and mortality of liver cirrhosis portal hypertension， the side effect is small， easy to take， the price is cheap， is worthy of popularization and application.
[Key words] Propranolol； Eddie Moni； Liver cirrhosis； Portal hypertension； Rebleeding
肝硬化门脉高压（PHT）性再出血临床治疗较为棘手，为探讨更好的治疗方法，2010年1月～2014年12月笔者用心得安联合艾狄莫尼预防肝硬化PHT性再出血取得一些效果，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
我院内科2010年1月～2012年12月因肝硬化PHT性出血住院治疗后缓解的病例78例，经多种检查确诊为肝硬化失代偿期并有PHT存在，
Child-Pugh分级为 A级或B级，所选病例均除外COPD、支气管哮喘、低血压、心动过缓、房室传导阻滞、心功能不全、糖尿病及严重肝肾功能损害等情况。年龄37～83岁，平均49岁；其中男48例，女30例。78例病例随机分为治疗组39例，对照组39例，治疗组与对照组在性别、年龄、症状体征、肝功能及Child-Pugh分级等方面差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 诊断标准
两组肝硬化PHT的诊断标准参照《现代消化病学》的诊断标准[1]。
1.3 治疗方法
两组均在经住院治疗后，停止消化道出血后第7天开始接收治疗，且患者生命体征平稳。治疗组与对照组的一般基础治疗均相同（包括保肝、对症支持、利尿、制酸等治疗），对照组再给予心得安片（片剂，10mg/片，江苏亚邦爱普森药业有限公司，H32020133）起始量15mg/d，分3次口服，每隔2天增加原剂量的50%，最大剂量至100mg/d；用药后目标心率下降25%（但心率≥60次/min）。治疗组为对照组加口服艾狄莫尼（缓释胶囊制剂，20mg/片，上海爱的发制药有限公司，H19991019）起始量20mg/d，3d后直接加至 40mg/d，1次口服。 1.4 疗效判断
两组采用以上方法治疗后每月随访一次，观察指标：再出血、再出血后死亡，不良反应情况。随访时间：两年（如在此时间内出现出血则退出观察，收住院医治），本研究为方便起见，只选取对两组治疗后具有代表意义的12、18、24个月的再出血情况及再出血后死亡情况进行比较。
1.5 统计学处理
采用SPSS13.0软件包进行统计学分析，两组间计数资料比较采用x2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组治疗后情况比较
治疗组与对照组在治疗后12、18、24个月的再出血及再出血后死亡情况比较，治疗组的再出血率及再出血后死亡率显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2 治疗组与对照组不良反应情况比较
治疗组出现轻度低血压2例（5.1%），胃肠道不适3例（7.7%），ALT轻度升高1例（2.6%），总不良反应率为15.4%（6/39）；对照组出现低血压1例（2.6%），心率减慢2例（5.1%），胃肠道不适2例（5.1%），总不良反应率为12.8%（5/39）。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
3 讨论
正常肝脏具有双重血供：静脉血主要来自门静脉，占肝脏血供2/3；动脉血来自肝动脉，占肝脏血供1/3，并提供30%～60%氧供[2]。目前，在我国由于病毒性肝炎常见，肝炎后肝硬化仍是引起PHT的主要病因，其发生机制主要是肝硬化时门静脉系统血流受阻和（或）血流量增加[3]，即肝内及门静脉侧支血管阻力增加和（或）体循环血管扩张引起内脏血流增加所致。肝静脉-门静脉压力梯度（HVPG）<12mm Hg时，PHT相关的并发症较小[4]。最新研究显示，肝脏功能储备及HVPG是决定PHT性出血的重要因素。食管胃底静脉曲张破裂出血是PHT的主要并发症，发生率为25%～30%，不经治疗者首次出血后再次出血发生率约为60%，5年生存率很低。肝硬化PHT性再出血是临床危重症，为肝硬化最严重的并发症，治疗十分困难，死亡率高[5]。近年来，随着对肝硬化性PHT理论研究的进展，认识到更好、更安全地降低门脉压具有重要意义。基于这一观点，有学者提出对肝硬化PHT性再出血的治疗就如同冠心病的二级预防一样，用药物对其进行二级预防，可达到减少再出血及死亡的目的。肝硬化PHT性再出血二级预防的目的是：降低门脉压、防止曲张静脉发展及出血、保护肝脏功能、防止并发症、提高生存率[6]。因此从理论来说只要长期用药物持续降低门静脉压力，就能降低PHT性再出血的发生率。自1980年Lebrec单用心得安预防肝硬化PHT再出血成功之后[7]，近几十年来各国的研究者都在积极寻找更有效、副作用更小的治疗PHT再出血的药物。结合如今治疗PHT再出血的现状，普遍认为药物是治疗PHT性再出血的首选治疗方法[8]。本研究是采用心得安及艾狄莫尼预防肝硬化PHT性再出血，其中的心得安属于非选择性β受体阻滞剂类药，Angelico等[9]认为心得安降低PHT的机制为：（1）阻断心脏β1受体，使心率减慢，同时又使心肌收缩力减弱，二者共同作用使心输出量减少，从而减少门静脉血流量使门脉压力降低。（2）阻滞内脏小动脉壁上扩血管β-受体（β2阻滞作用），产生α-肾上腺素能效应，引起内脏动脉收缩，减少门脉血流，从而降低门脉压力。（3）选择性地使门-体侧支循环血流量减少，从而直接降低门脉压力。但单独使用心得安的患者仍有20%～30%会出现再出血，可能与机体对心得安的反应性较差有关[10]。研究表明，心得安在降低门脉压时，可因减少肝动脉及门静脉血流而加重肝功能损害。肝脏血流量减少不利于肝内纤维组织的吸收，使肝纤维化加重，进而加重病情。值得注意的是心得安在预防肝硬化门脉高压性再出血时要从小剂量开始，逐渐增加剂量，用药过程中不可突然停药，以防门静脉压反跳导致再出血[11]。Bosch认为，用于治疗肝硬化PHT的理想药物应当对每个患者都有效，没有禁忌证和不良反应，不需要复杂的设备或特别的医疗监护，口服吸收良好，可长期应用。目前单一药物很难满足以上条件，认为联合、长期、持续用药成为临床的共识。本研究的另一种药物艾狄莫尼属于硝酸甘油类药，它通过一氧化氮途径引起血管扩张，可直接扩张门静脉血管床，降低门脉和侧支血流阻力而使门静脉压下降，同时可增加奇静脉的血流量，增加肝脏血流量，改善肝脏微循环，防止肝纤维化的进一步加重[12]。注意艾狄莫尼口服时要从小剂量开始，逐渐增加剂量，以减少不良反应的发生。艾狄莫尼为缓释胶囊制剂，可平稳起效，能持续达到治疗作用又能减少副作用的发生。艾狄莫尼经肾脏代谢，对肝功能无损害作用，不加重肝脏负担，可作为长期预防用药。本研究只对Child-Pugh分级为 A级及B级者进行，考虑到Child-Pugh C级患者肝功能及各种条件较差，可能难以耐受本研究的治疗，故未作为研究对象。且对所有治疗者严格掌握适应证，在治疗过程中发现问题及时处理。
本研究显示治疗组与对照组在治疗后12个月时再出血分别为2/39（5.1%）、8/39（20.5%），18个月时再出血分别为5/39（12.8%）、13/39（33.3%），24个月时的再出血分别为8/39（20.5%）、16/39（41.0%），两组的再出血后死亡分别为2/39（5.1%）、9/39（23.1%），治疗组的再出血率及再出血后死亡率明显低于对照组，两组比较有显著性差异（P<0.05）；两组比较不良反应无明显差异（P>0.05），说明心得安联合艾狄莫尼对预防肝硬化PHT性再出血效果显著[13]，明显好于单独使用心得安组，两药联合使用既能显著提高疗效，又无明显的副作用，可长期联合应用于临床。
综合以上分析结果显示，心得安联合艾狄莫尼预防肝硬化PHT性再出血疗效确切，又无明显副作用，且两药价格不高，服用很方便，患者依从性好。旨在为解决看病难、看病贵提供可能性，值得推广应用。 [参考文献]
[1] 许国铭，李石.现代消化病学[M].北京：人民军医出版社，1999：434-435.
[2] Vlavianos P，MacMathuna P，Williams R，et al.Splanchnic and systemic haemodynamic response to volume changes in patients with cirrhosis and portal hypertension[J].Clin Sci，1999，96：475-481.
[3] 中华医学会消化病学分会.肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治共识（2008）[J].中华保健医学杂志， 2008，4：5-11.
[4] 李振，张春清.肝静脉压力梯度测定的临床应用[J].中华消化病与影像杂志，2013，3（3）：1-3.
[5] 姜慧卿.肝硬化门脉高压病内科诊疗进展[J].河北医药，2000，24（5）：366-367.
[6] De Franchis R，Pascal JP，Ancona E，et al.Definitions，methodology and therapeutic strategies in portal hypertension. A Consensus Development Workshop[J].J Hepatol，1992，15：256-261.
[7] Leberc V.Propranolol a medical treatment of protal hypertension[J].Lancet，1980，818：180-183.
[8] D’Amico G，Pietrosi G，Tarantino I，et al.Emergency sclerotherapy versus vasoactive drugs for variceal bleeding in cirrhosis：a Cochrane meta-analysis[J].Gastroenterology，2003，124：1277-1279.
[9] Angelico M，Carli L，Piat C，et al.Isosorbide-5-mononitrate versus propranolol in the prevention of first bleeding in Corrhosis[J].Gastroenteroloogy，1993，104（5）：1460.
[10] Groszmann RJ，Garcia-Tsao G，Bosch J，et al.Beta-blockers to prevent gastroesophageal varices in patients with cirrhosis[J].N Engl J Med，2005，353：2254-2261.
[11] D’Amico G，Pagliaro L，Bosch J.Pharmacological treatment of portal hypertension： an evidence-based approach[J].Semin Liver Dis，1999，19：475-505.
[12] Garcia-Pagan J for the Spanish Variceal Bleeding Study Group. Isosorbide-5-mononitrate（ISMN）vs. placebo（PLA）in prevention of the first variceal bleeding（FVB）in patients with contraindications or intolerance of β-blockers[J].J Hepatol，2000，32（Suppl.2）：28.
[13] 葛均波，徐永健.内科学[M].第8版.北京：人民卫生出版社，2013：426.
（收稿日期：2015-01-26）