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急性冠脉综合症（ACS）患者在口服氯吡格雷和阿司匹林双联抗血小板和抗凝的过程中，对于存在胃肠道损伤尤其是消化道出血风险较高的患者，临床指南推荐联合应用质子泵抑制剂（PPI）以保护胃肠道粘膜。近年来有研究指出，质子泵抑制剂与氯吡格雷合用时可能会因共同竞争CYP450同工酶的相同结合位点而发生药物相互作用。本文就一例质子泵抑制剂选用不当的病例进行分析，为使用氯吡格雷的患者选用质子泵抑制剂的品种提供参考。
1 病例摘要
患者男性，65岁，1周前突发胸痛，为心前区发作性针刺样痛，程度剧烈，范围约手掌大小，持续2小时，不缓解。既往有“高血压”、“胃溃疡”病史，入院诊断：1.冠心病 急性前壁心肌梗死 心功能Ⅰ级 2.高血压III极高危3.胃溃疡。
入院后检查情况：心梗三项：肌钙蛋白I定量0.306ug/L，余项正常；生化系列示：AST 45IU/L，ALT 105U/L，高密度脂蛋白 0.91mmol/L，低密度脂蛋白1.27mmol/L，总胆固醇6.45 mmol/L，余项正常。行冠脉造影+PCI术示：左前降支散在斑块，左回旋支中远段闭塞；右冠细小，近中段约90%狭窄；回旋支置入支架一枚，重复造影示狭窄消失，手术成功。术后给予阿司匹林肠溶片（100mg，qd）、氯吡格雷片（75mg，qd），低分子肝素钠（5000IU，bid）抗凝，埃索美拉唑镁肠溶片（20mg，qd）预防胃肠道出血，贝那普利片（5mg，qd）、美托洛尔片（12.5mg，bid）联合降压，注射用二丁酰环磷腺苷钙、门冬氨酸钾镁改善心肌代谢，阿托伐他汀钙片（10mg，qd）调脂，单硝酸异山梨酯片（20mg，bid ）扩冠、缓解冠脉痉挛等综合治疗。入院第二天，临床药师考虑药物之间的相互作用，建议将埃索美拉唑镁肠溶片改为泮托拉唑肠溶胶囊（40mg，qd），临床医师采纳。治疗7天后，患者病情好转出院。
2 讨论问题
对应用氯吡格雷的患者，如需联合PPI，应如何选择？
3 问题分析与讨论
3.1 患者双联抗血小板治疗的必要性
急性冠状动脉综合征患者应进行尽早、充分、持久的抗血小板治疗。临床推荐所有无禁忌的患者立即口服阿司匹林300mg，75-100mg/d 长期维持，使用阿司匹林的基础上，尽早给予氯吡格雷负荷剂量300mg（保守治疗患者）或600mg（PCI患者），然后75mg/d，至少12個月[1]。该患者入院诊断为“冠心病 急性前壁心肌梗死”，并行PCI术，应用阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗是非常必要的。
3.2 患者预防性使用PPI的必要性
使用抗血小板药物易发生消化道损伤的人群包括：65岁以上的老年人；有消化道出血、溃疡病史；有消化不良或有胃食管反流症状；双联抗血小板治疗的患者；合用华法林等抗凝药物的患者；合用NSAIDs或糖皮质激素的患者；此外，还包括Hp感染、吸烟、饮酒等[2]。该患者65岁，行PCI术，需要长期服用阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗，且有胃溃疡病史，有预防性应用PPI的指征。
3.3 PPI的选择
目前，氯吡格雷与PPI的药物相互作用引起了广泛关注。氯吡格雷是前体药，口服后需在肝脏转化为有活性的代谢产物后，才能与血小板膜P2Y12受体结合，而抑制血小板活性。氯吡格雷在肝脏通过两个步骤转化，主要涉及CYP2C19，其次为CYP3A4。研究证实CYP2C19基因多态性和CYP2C19抑制剂可影响氯吡格雷的抗血小板作用。而CYP2C19也是多数PPI在肝脏的代谢酶，某些PPI可抑制CYP2C19通路而影响氯吡格雷的活化，其程度取决于PPI的代谢途径及其与CYP2C19的亲和力。研究发现5种PPI对CYP2C19均具有竞争性抑制作用，其中奥美拉唑的抑制作用最强，埃索美拉唑次之，泮托拉唑和雷贝拉唑的抑制作用最低[3]。Juurlink 等 [4]对 1.3 万余例因急性心肌梗死而接受氯吡格雷的患者进行了以人群为基础的为期 6 年的巢式病例对照研究，显示急性心肌梗死及不稳定心绞痛患者在服用氯吡格雷的同时再服用 PPI 会增加因心肌梗死而再次入院的风险。对服用不同 PPI 的患者进行分层分析，结果显示不同 PPI 对氯吡格雷作用的影响也不同，其中一些 PPI 如奥美拉唑、埃索美拉唑会显著减弱氯吡格雷的活性、提高发生心血管不良事件的风险，但泮托拉唑与因心肌梗死而再次入院无必然联系。此外，埃索美拉唑镁肠溶片的说明书中也提到“应避免将本品与氯吡格雷合并使用”。
在本患者初始治疗方案中，临床医师给予埃索美拉唑镁肠溶片对抗阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板可能引起的消化道出血的不良反应，临床药师考虑埃索美拉唑与氯吡格雷的相互作用，认为该方案欠妥，建议临床医师将埃索美拉唑改为对氯吡格雷影响最小的泮托拉唑治疗，规避了潜在的心血管事件的风险。
4 总结
临床实践中，是否预防性使用PPI以减少抗血小板药物的消化道损伤，临床医师应根据患者的个体特点、用药时间等评估。对于必须联合PPI的患者，应充分考虑不同PPI对氯吡格雷抗血小板作用的影响，建议避免使用对CYP2C19抑制作用强的PPI，如奥美拉唑和埃索美拉唑 。
体会：临床药师应充分发挥药学专业优势，在有药物相互作用时，协助医生正确地选用药物，保障患者用药的安全有效。
参考文献
[1]2013抗血小板治疗中国专家共识.
[2] 抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识（2012）.
[3] Li XQ，Andersson TB，Ahlstrijm M，et al.Comparison of inhibitory effects of the proton pump-inhibiting drugs omeprazole，esomeprazole，lansoprazole，pantoprazole，and rabeprasole onhuman cytochrome P450 activities.Drug Metab Dispos，2004，32：821-827.
[4] Juurlink DN， Gomes T， Ko DT， et al. A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel [J]. CMAJ， 2009， 180（7）： 713-718.
1 病例摘要
患者男性，65岁，1周前突发胸痛，为心前区发作性针刺样痛，程度剧烈，范围约手掌大小，持续2小时，不缓解。既往有“高血压”、“胃溃疡”病史，入院诊断：1.冠心病 急性前壁心肌梗死 心功能Ⅰ级 2.高血压III极高危3.胃溃疡。
入院后检查情况：心梗三项：肌钙蛋白I定量0.306ug/L，余项正常；生化系列示：AST 45IU/L，ALT 105U/L，高密度脂蛋白 0.91mmol/L，低密度脂蛋白1.27mmol/L，总胆固醇6.45 mmol/L，余项正常。行冠脉造影+PCI术示：左前降支散在斑块，左回旋支中远段闭塞；右冠细小，近中段约90%狭窄；回旋支置入支架一枚，重复造影示狭窄消失，手术成功。术后给予阿司匹林肠溶片（100mg，qd）、氯吡格雷片（75mg，qd），低分子肝素钠（5000IU，bid）抗凝，埃索美拉唑镁肠溶片（20mg，qd）预防胃肠道出血，贝那普利片（5mg，qd）、美托洛尔片（12.5mg，bid）联合降压，注射用二丁酰环磷腺苷钙、门冬氨酸钾镁改善心肌代谢，阿托伐他汀钙片（10mg，qd）调脂，单硝酸异山梨酯片（20mg，bid ）扩冠、缓解冠脉痉挛等综合治疗。入院第二天，临床药师考虑药物之间的相互作用，建议将埃索美拉唑镁肠溶片改为泮托拉唑肠溶胶囊（40mg，qd），临床医师采纳。治疗7天后，患者病情好转出院。
2 讨论问题
对应用氯吡格雷的患者，如需联合PPI，应如何选择？
3 问题分析与讨论
3.1 患者双联抗血小板治疗的必要性
急性冠状动脉综合征患者应进行尽早、充分、持久的抗血小板治疗。临床推荐所有无禁忌的患者立即口服阿司匹林300mg，75-100mg/d 长期维持，使用阿司匹林的基础上，尽早给予氯吡格雷负荷剂量300mg（保守治疗患者）或600mg（PCI患者），然后75mg/d，至少12個月[1]。该患者入院诊断为“冠心病 急性前壁心肌梗死”，并行PCI术，应用阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗是非常必要的。
3.2 患者预防性使用PPI的必要性
使用抗血小板药物易发生消化道损伤的人群包括：65岁以上的老年人；有消化道出血、溃疡病史；有消化不良或有胃食管反流症状；双联抗血小板治疗的患者；合用华法林等抗凝药物的患者；合用NSAIDs或糖皮质激素的患者；此外，还包括Hp感染、吸烟、饮酒等[2]。该患者65岁，行PCI术，需要长期服用阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗，且有胃溃疡病史，有预防性应用PPI的指征。
3.3 PPI的选择
目前，氯吡格雷与PPI的药物相互作用引起了广泛关注。氯吡格雷是前体药，口服后需在肝脏转化为有活性的代谢产物后，才能与血小板膜P2Y12受体结合，而抑制血小板活性。氯吡格雷在肝脏通过两个步骤转化，主要涉及CYP2C19，其次为CYP3A4。研究证实CYP2C19基因多态性和CYP2C19抑制剂可影响氯吡格雷的抗血小板作用。而CYP2C19也是多数PPI在肝脏的代谢酶，某些PPI可抑制CYP2C19通路而影响氯吡格雷的活化，其程度取决于PPI的代谢途径及其与CYP2C19的亲和力。研究发现5种PPI对CYP2C19均具有竞争性抑制作用，其中奥美拉唑的抑制作用最强，埃索美拉唑次之，泮托拉唑和雷贝拉唑的抑制作用最低[3]。Juurlink 等 [4]对 1.3 万余例因急性心肌梗死而接受氯吡格雷的患者进行了以人群为基础的为期 6 年的巢式病例对照研究，显示急性心肌梗死及不稳定心绞痛患者在服用氯吡格雷的同时再服用 PPI 会增加因心肌梗死而再次入院的风险。对服用不同 PPI 的患者进行分层分析，结果显示不同 PPI 对氯吡格雷作用的影响也不同，其中一些 PPI 如奥美拉唑、埃索美拉唑会显著减弱氯吡格雷的活性、提高发生心血管不良事件的风险，但泮托拉唑与因心肌梗死而再次入院无必然联系。此外，埃索美拉唑镁肠溶片的说明书中也提到“应避免将本品与氯吡格雷合并使用”。
在本患者初始治疗方案中，临床医师给予埃索美拉唑镁肠溶片对抗阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板可能引起的消化道出血的不良反应，临床药师考虑埃索美拉唑与氯吡格雷的相互作用，认为该方案欠妥，建议临床医师将埃索美拉唑改为对氯吡格雷影响最小的泮托拉唑治疗，规避了潜在的心血管事件的风险。
4 总结
临床实践中，是否预防性使用PPI以减少抗血小板药物的消化道损伤，临床医师应根据患者的个体特点、用药时间等评估。对于必须联合PPI的患者，应充分考虑不同PPI对氯吡格雷抗血小板作用的影响，建议避免使用对CYP2C19抑制作用强的PPI，如奥美拉唑和埃索美拉唑 。
体会：临床药师应充分发挥药学专业优势，在有药物相互作用时，协助医生正确地选用药物，保障患者用药的安全有效。
参考文献
[1]2013抗血小板治疗中国专家共识.
[2] 抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识（2012）.
[3] Li XQ，Andersson TB，Ahlstrijm M，et al.Comparison of inhibitory effects of the proton pump-inhibiting drugs omeprazole，esomeprazole，lansoprazole，pantoprazole，and rabeprasole onhuman cytochrome P450 activities.Drug Metab Dispos，2004，32：821-827.
[4] Juurlink DN， Gomes T， Ko DT， et al. A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel [J]. CMAJ， 2009， 180（7）： 713-718.