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摘要：
[目的]以安慰剂为对照，评价利斯的明胶囊治疗阿尔兹海默病（Alzheimer's disease，AD）的有效性和安全性。[方法]检索利斯的明用于AD治疗的随机对照试验，以评估量表的基线改变为依据，分别从认知功能、日常生活能力、总体印象、精神行为症状和不良反应发生率等角度进行分析。[结果与结论]相比安慰剂，低剂量利斯的明基于ADAS-COG量表的有效性评估具有显著性差异，基于MMSE、CIBIC不显著；高剂量利斯的明基于MMSE、ADAS-COG、CIBIC量表的有效性评估更好，具有显著性差异，基于ADCS-ADL、NPI不显著。而低剂量和高剂量利斯的明相比安慰剂，不良反应发生率均具有显著性差异。
关键词：利斯的明；阿尔兹海默病；有效性；不良反应；基线改变
中图分类号：F24
文献标识码：A
doi：10.19311/j.cnki.16723198.2016.12.042
阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease，AD）是以隐匿起病和进行性认知功能损害为主要临床特征的神经变性病，其患病率为4.2%～6.3%。AD是最常见的痴呆原因，占所有痴呆的60%～80%。研究显示，我国65岁及以上老年人中，痴呆患病率约为7.8%，AD患病率约为4.8%。预计21世纪中叶，中国老年人口将达到3.2亿，AD患者将超过1536万人。上海市开展的一项65～74岁人群痴呆调查结果显示，AD死亡的风险比平均为5.4，与恶性肿瘤相当。2015年世界范围内防治痴呆的成本从2010年的6040亿美元跃升至8179亿美元，约占全球GDP的1.09%。并且，不同收入群体患者间分布不均衡，高收入群体占总支出的819%。按照痴呆患者的最低非正式照料时间1.6小时/天估计，2009年我国痴呆患者人均成本为6153美元，总成本约为410亿美元。
AD的主要治疗药物为胆碱脂能抑制剂（利斯的明等）和谷氨酸受体拮抗剂。本研究拟对利斯的明安全性和有效性进行分析，为临床合理、有效、安全用药提供参考。
1材料与方法
1.1文献检索策略
计算机检索中文和外文数据库，包括：中国学术期刊（CNKI）、中国生物医学文献（CBM）、维普中文科技期刊（VIP）、万方数据库（WANGFANG）、PUBMED、MEDLINE、EMBASE、SCIENCE DIRECT等。检索日期截至2015年8月。
英文检索词为：“Rivastigmine” or “Exelon”、“Alzheimer's disease”、“Randomized Controlled Trial”；中文检索词为：“利斯的明”或“利凡斯的明”或“卡巴拉汀”或“艾斯能”和“阿尔兹海默”和“随机对照试验”。
三名研究员共同负责文献检索和数据提取、质量评价工作。首先，三人讨论和确定检索原则、纳入和排除标准。随后，两名研究人员独立检索，协商确定纳入文章；分别提取数据，汇总文章信息。第三位研究人员对此过程进行监督、检查，并参与讨论、仲裁。
1.2文章纳入和排除标准
纳入标准：①研究类型：临床随机对照试验；②研究对象：符合美国神经病学、语言障碍和卒中老年性痴呆和相关疾病学会（NINCDS-ADRDA）标准和美国《精神疾病诊断和统计手册》修订第4版修订版（DSMIVTR）AD诊断标准；③干预措施：试验组口服利斯的明（胶囊）组，对照组口服安慰剂；④产出指标：有效性评价主要依据MMSE、ADAS-COG、SIB、ADCS-ADL、NPI、CIBIC、CDR等评估量表。安全性评价依据不良反应发生率，本研究选择患者发生不良反应的总次数。
排除标准：①研究为非随机对照试验，如综述、回顾性研究、观察性研究等；②重复发表的研究，仅保留最近年份；③研究为动物实验；④没有或缺少所需有效指标；⑤利斯的明与其他药物合并用药；⑥无法获得全文且其摘要不能提供有效信息。
1.3数据提取
运用文件管理软件EndNote将文献归类、整理，排除重复收录的文献。通过阅读文献的题目和摘要，排除明显不符合纳入标准的研究。
资料提取前，下载任何一篇尚未被排除的相关研究。通过仔细阅读全文，根据纳入、排除标准，利用Microsoft Excel制作文献提取表汇总信息，并详细记录排除文献的原因。提取数据包括：文献情况（作者、发表年份）、研究对象（疾病程度、年龄、性别比例等）、干预措施（药物种类、剂量、途径、疗程等）和研究结果（干预前后基线改变、不良反应等）。
1.4统计方法
以MMSE、ADAS-COG、ADCS-ADL、NPI、CIBIC等量表为依据，将基线改变情况作为有效性指标，不良反应发生率作为安全性指标。选用统计软件Review Manager 5.3，有效性指标为标准化均数差（standardized mean difference，SMD），安全性指标为相对危险度（rate ratio，RR）。
1.5异质性分析
不同研究中，研究设计、试验条件、协变量、结局指标及其测量方法等因素的变异导致异质性的产生。本研究通过卡方检验和I2统计量，检查所纳入的研究是否具有异质性。根据Cochrane手册的原则，若I2>50%时，则认为研究间存在异质性。根据卡方检验的结果，若P≥0.1时，表明纳入的研究具有同质性，选取固定效应模型；若P≤0.1时，研究存在异质性，经处理仍有异质性，选取随机效应模型。
1.6敏感性分析
为了进一步检验研究结论的稳健性，改变一个或多个重要因素如疾病严重程度、疗程长短、干预手段差异、研究质量等，观察艾斯能和安慰剂的干预结果是否发生改变。经过敏感性分析，若艾斯能和安慰剂安全性和有效性的结果没有本质性改变，说明Meta分析的结果较为可信；若发生改变，则应谨慎结论。 2结果
2.1文献检索结果
通过数据库检索，获得外文文献156篇、中文文献8篇，其他途径（手工检索等）获得13篇，共177篇。剔重6篇，获得文献171篇；阅读标题和摘要剔除112篇，阅读全文复筛剔除47篇，最终纳入12篇针对利斯的明胶囊的研究。
2.2纳入研究的基本特征
年份与疾病程度：所纳入的研究发表于1998～2011年，均为随机对照试验，对照组为安慰剂。12项研究中，AD患者的疾病严重程度存在差异，其中4项研究目标患者为轻度至中度，4项为轻度至重度（或中等严重），2项为中度至重度，2项为中度。
干预措施与疗程：医生根据个体差异，从起始剂量逐渐增加到患者最大可耐受剂量，但每日不超过12mg。因此，给药剂量在不同研究间存在差异，但组内基本保持一致。纳入的9项研究中，最大日给药剂量维持在4mg～12mg不等。各个研究的侧重点存在差异，疗程也略有不同，从13到52周不等，主要集中在26周左右。
年龄和患者比例：试验组或对照组最低平均年龄为68.62岁，最高为76.3岁。男性患者比例从33.3%到45.83%不等。
结局指标选取：不同研究根据不同的结局指标，选取若干个不同的评估量表。6项研究选取MMSE，9项选取ADAS-COG，3项选取ADCS-ADL，4项选取CIBIC，1项选取NPI。如表1所示：
2.3有效性Meta的结果
2.3.1认知功能的评估
（1）基于MMSE量表。
低剂量利斯的明组纳入文献3篇，试验组、对照组病人分别为557例、582例。合并分析前，2组试验结果WMD值的95%CI未包含0，即低剂量利斯的明对认知功能改善的效果优于安慰剂；另外2组试验未体现出显著性差异。合并后，低剂量利斯的明与安慰剂相比，改善认知功能的效果无统计学差异[SMD=063，95%CI（-0.1，1.36），P=0.09]。
高剂量利斯的明组纳入文献6篇，试验组、对照组病人分别为1284例、1312例。合并分析前，6组试验结果WMD值的95%CI未包含0，即高剂量利斯的明对认知功能改善的效果优于安慰剂；另外2组试验结果未体现出显著性差异。合并后，高剂量利斯的明效果优于安慰剂，两组差异具有统计学意义[SMD=135，95%CI（0.73，1.96），P<0.0001]。两组研究效应值存在异质性，I2均大于50%、P≤0.1，因此合并时均采用随机效用模型。
（2）基于ADAS-COG量表。
ADAS-COG与MMSE量表评测AD严重程度具有负相关关系。低剂量利斯的明组纳入文献5篇，试验组、对照组病人分别为578例、512例。合并分析前，4组试验结果WMD值的95%CI未包含0，即低剂量利斯的明对认知功能改善的效果优于安慰剂；合并后结果亦优于安慰剂，具有统计学差异[SMD=-3.25，95%CI（-5.51，-0.99），P=0.005]。
高剂量利斯的明组纳入文献9篇，试验组、对照组病人分别为1593例、1473例。合并分析前，10组试验结果WMD值的95%CI未包含0，即高剂量利斯的明对认知功能改善的效果优于安慰剂；合并后结果亦优于安慰剂，具有显著性差异[SMD=-3.59，95%CI（-4.75，-2.44），P<0.00001]。两组研究效应值存在异质性，I2均大于50%、P≤0.1，合并时采用随机效用模型。
2.3.2日常生活能力的评估——基于ADCS-ADL量表
低剂量利斯的明研究均未采用ADCS-ADL量表，基于该量表的高剂量组纳入文献3篇，试验组、对照组病人分别为744例、801例。合并分析前，3组试验结果WMD值的95%CI未包含0，即高剂量利斯的明认知功能改善的效果优于安慰剂。3组试验合并后的WMD值95%CI包含0，差异不具有统计学意义[SMD=1.06，95%CI（-0.45，2.58），P=0.17]。研究内效应值存在异质性，采用随机效用模型进行合并。
2.3.3总体印象的评估——基于CIBIC量表
低剂量利斯的明组纳入文献2篇，试验组、对照组病人分别为404例、361例。合并分析前，2组试验结果WMD值的95%CI未包含0，即低剂量利斯的明对总体印象改善的效果优于安慰剂。合并后结果与安慰剂相比，不具有统计学差异[SMD=-1.67，95%CI（-3.49，0.16），P=0.07]。
高剂量利斯的明组纳入文献4篇，试验组、对照组病人分别为818例、814例。合并分析前，6组试验结果WMD值的95%CI未包含0，即高剂量利斯的明认知功能改善的效果优于安慰剂；合并后结果亦优于安慰剂，两组差异具有统计学意义[SMD=-1.30，95%CI（-2.00，-0.60），P=0.0003]。由于I2=97%、P=0.0003，资料合并时采用随机效用模型。
2.3.4精神行为症状——基于NPI量表
基于NPI量表的文献仅纳入一篇，干预措施为3-12mg/d，试验结果WMD值的95%CI包含0，即利斯的明对精神行为症状改善的效果相比安慰剂无统计学差异。
2.4安全性Meta的结果
2.4.1低剂量利斯的明治疗AD安全性的评估
利斯的明的主要不良反应包括恶心、呕吐、头昏、头痛、腹泻、腹痛等。低剂量利斯的明组纳入文献3篇，试验组、对照组病人分别为586例、591例，发生不良反应的次数分别为272次、207次。合并分析后，采用随机效用模型，RR=1.76[95%CI（0.98，3.16），P=0.06]，即服用高剂量利斯的明发生上述不良反应的风险是安慰剂的1.76倍。
2.4.2高剂量利斯的明治疗AD安全性的评估 高剂量利斯的明组纳入文献7篇，试验组、对照组病人分别为1401例、1389例，发生不良反应的次数分别为1513次、588次。合并分析后，RR=1.66[95%CI（0.96，2.89），P<0.00001]，即服用高剂量利斯的明发生上述不良反应的风险是安慰剂的1.66倍，资料合并时采用随机效用模型。
3敏感性分析
3.1只包含每组样本量皆大于50例的文献
单组样本量超过30例，临床研究价值较高；考虑到AD疗程较长、患者脱落率较高，因此选择试验组和对照组样本量皆大于50例的文献。高剂量利斯的明与安慰剂相比，MMSE、ADAS-COG、ADCS-ADL、CIBIC量表的基线改变无统计学差异，SMD分别为096[95%CI（0.39，1.52）]、-2.53[95%CI（-3.78，-1.29）]、1.06[95%CI（-0.45，2.58）]、-1.18[95%CI（-1.93，-1.43）]，相应治疗有效性优于安慰剂。高剂量利斯的明发生上述不良反应的风险仍然是安慰剂的1.66倍
3.2只包含疾病程度相同的文献
患者为轻度至中度的研究有4篇文献，基于ADAS-COG量表进行分析，高剂量利斯的明效果优于安慰剂，SMD为-4.06[95%CI（-4.33，-3.79），具有显著性差异。轻度至重度（或中等严重）的研究有4项，基于MMSE、ADAS-COG、CIBIC量表进行分析，SMD分别为0.27[95%CI（0.15，0.40）、-2.69[95%CI（-4.14，-1.24）和-1.18[95%CI（-1.93，-0.43），高剂量利斯的明效果优于安慰剂，皆具有显著性差异。
4问题与讨论
4.1纳入研究质量
按照纳入和排除标准筛选后，国内的临床的研究全部被排除，尤其是安慰剂对照方面较不规范。研究者试图采用改良的Jadad量表对纳入的文献进行质量评价。12篇外文文献在随机序列的产生、随机化隐藏、盲法、退出与失访等方面得分基本相同，总分均在5分左右，使质量评价的区分度降低。为避免冗余，文中未列出相关内容。
4.2发表偏移的识别
本研究拟通过漏斗图识别发表偏移，文献数太少，不足以发现漏斗图是否真的有不对称。一般纳入的文献超过10篇才有意义；如果少于10篇，不建议进行漏斗图不对称检验。基于此原则，本研究利用ADAS-COG量表进行漏斗图不对称检验。如图8所示，漏斗图不对称，右侧缺角，说明一些隐性结果未能发表，导致发表偏移。
4.3多量表联合使用的优势与不足
目前，药物有效性的评价多使用一个或两个指标，对于一般疾病局限性较小，但不易全面评价复杂的临床综合征的治疗效果。因此，本研究基于临床实际，将多个量表联合使用，以期从不同角度评价治疗效果。但是，得出结论时仅以单个量表的结果分别开展，如何综合多个量表最终得出结论，有待医学、药学工作者继续商榷和探索。
参考文献
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[目的]以安慰剂为对照，评价利斯的明胶囊治疗阿尔兹海默病（Alzheimer's disease，AD）的有效性和安全性。[方法]检索利斯的明用于AD治疗的随机对照试验，以评估量表的基线改变为依据，分别从认知功能、日常生活能力、总体印象、精神行为症状和不良反应发生率等角度进行分析。[结果与结论]相比安慰剂，低剂量利斯的明基于ADAS-COG量表的有效性评估具有显著性差异，基于MMSE、CIBIC不显著；高剂量利斯的明基于MMSE、ADAS-COG、CIBIC量表的有效性评估更好，具有显著性差异，基于ADCS-ADL、NPI不显著。而低剂量和高剂量利斯的明相比安慰剂，不良反应发生率均具有显著性差异。
关键词：利斯的明；阿尔兹海默病；有效性；不良反应；基线改变
中图分类号：F24
文献标识码：A
doi：10.19311/j.cnki.16723198.2016.12.042
阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease，AD）是以隐匿起病和进行性认知功能损害为主要临床特征的神经变性病，其患病率为4.2%～6.3%。AD是最常见的痴呆原因，占所有痴呆的60%～80%。研究显示，我国65岁及以上老年人中，痴呆患病率约为7.8%，AD患病率约为4.8%。预计21世纪中叶，中国老年人口将达到3.2亿，AD患者将超过1536万人。上海市开展的一项65～74岁人群痴呆调查结果显示，AD死亡的风险比平均为5.4，与恶性肿瘤相当。2015年世界范围内防治痴呆的成本从2010年的6040亿美元跃升至8179亿美元，约占全球GDP的1.09%。并且，不同收入群体患者间分布不均衡，高收入群体占总支出的819%。按照痴呆患者的最低非正式照料时间1.6小时/天估计，2009年我国痴呆患者人均成本为6153美元，总成本约为410亿美元。
AD的主要治疗药物为胆碱脂能抑制剂（利斯的明等）和谷氨酸受体拮抗剂。本研究拟对利斯的明安全性和有效性进行分析，为临床合理、有效、安全用药提供参考。
1材料与方法
1.1文献检索策略
计算机检索中文和外文数据库，包括：中国学术期刊（CNKI）、中国生物医学文献（CBM）、维普中文科技期刊（VIP）、万方数据库（WANGFANG）、PUBMED、MEDLINE、EMBASE、SCIENCE DIRECT等。检索日期截至2015年8月。
英文检索词为：“Rivastigmine” or “Exelon”、“Alzheimer's disease”、“Randomized Controlled Trial”；中文检索词为：“利斯的明”或“利凡斯的明”或“卡巴拉汀”或“艾斯能”和“阿尔兹海默”和“随机对照试验”。
三名研究员共同负责文献检索和数据提取、质量评价工作。首先，三人讨论和确定检索原则、纳入和排除标准。随后，两名研究人员独立检索，协商确定纳入文章；分别提取数据，汇总文章信息。第三位研究人员对此过程进行监督、检查，并参与讨论、仲裁。
1.2文章纳入和排除标准
纳入标准：①研究类型：临床随机对照试验；②研究对象：符合美国神经病学、语言障碍和卒中老年性痴呆和相关疾病学会（NINCDS-ADRDA）标准和美国《精神疾病诊断和统计手册》修订第4版修订版（DSMIVTR）AD诊断标准；③干预措施：试验组口服利斯的明（胶囊）组，对照组口服安慰剂；④产出指标：有效性评价主要依据MMSE、ADAS-COG、SIB、ADCS-ADL、NPI、CIBIC、CDR等评估量表。安全性评价依据不良反应发生率，本研究选择患者发生不良反应的总次数。
排除标准：①研究为非随机对照试验，如综述、回顾性研究、观察性研究等；②重复发表的研究，仅保留最近年份；③研究为动物实验；④没有或缺少所需有效指标；⑤利斯的明与其他药物合并用药；⑥无法获得全文且其摘要不能提供有效信息。
1.3数据提取
运用文件管理软件EndNote将文献归类、整理，排除重复收录的文献。通过阅读文献的题目和摘要，排除明显不符合纳入标准的研究。
资料提取前，下载任何一篇尚未被排除的相关研究。通过仔细阅读全文，根据纳入、排除标准，利用Microsoft Excel制作文献提取表汇总信息，并详细记录排除文献的原因。提取数据包括：文献情况（作者、发表年份）、研究对象（疾病程度、年龄、性别比例等）、干预措施（药物种类、剂量、途径、疗程等）和研究结果（干预前后基线改变、不良反应等）。
1.4统计方法
以MMSE、ADAS-COG、ADCS-ADL、NPI、CIBIC等量表为依据，将基线改变情况作为有效性指标，不良反应发生率作为安全性指标。选用统计软件Review Manager 5.3，有效性指标为标准化均数差（standardized mean difference，SMD），安全性指标为相对危险度（rate ratio，RR）。
1.5异质性分析
不同研究中，研究设计、试验条件、协变量、结局指标及其测量方法等因素的变异导致异质性的产生。本研究通过卡方检验和I2统计量，检查所纳入的研究是否具有异质性。根据Cochrane手册的原则，若I2>50%时，则认为研究间存在异质性。根据卡方检验的结果，若P≥0.1时，表明纳入的研究具有同质性，选取固定效应模型；若P≤0.1时，研究存在异质性，经处理仍有异质性，选取随机效应模型。
1.6敏感性分析
为了进一步检验研究结论的稳健性，改变一个或多个重要因素如疾病严重程度、疗程长短、干预手段差异、研究质量等，观察艾斯能和安慰剂的干预结果是否发生改变。经过敏感性分析，若艾斯能和安慰剂安全性和有效性的结果没有本质性改变，说明Meta分析的结果较为可信；若发生改变，则应谨慎结论。 2结果
2.1文献检索结果
通过数据库检索，获得外文文献156篇、中文文献8篇，其他途径（手工检索等）获得13篇，共177篇。剔重6篇，获得文献171篇；阅读标题和摘要剔除112篇，阅读全文复筛剔除47篇，最终纳入12篇针对利斯的明胶囊的研究。
2.2纳入研究的基本特征
年份与疾病程度：所纳入的研究发表于1998～2011年，均为随机对照试验，对照组为安慰剂。12项研究中，AD患者的疾病严重程度存在差异，其中4项研究目标患者为轻度至中度，4项为轻度至重度（或中等严重），2项为中度至重度，2项为中度。
干预措施与疗程：医生根据个体差异，从起始剂量逐渐增加到患者最大可耐受剂量，但每日不超过12mg。因此，给药剂量在不同研究间存在差异，但组内基本保持一致。纳入的9项研究中，最大日给药剂量维持在4mg～12mg不等。各个研究的侧重点存在差异，疗程也略有不同，从13到52周不等，主要集中在26周左右。
年龄和患者比例：试验组或对照组最低平均年龄为68.62岁，最高为76.3岁。男性患者比例从33.3%到45.83%不等。
结局指标选取：不同研究根据不同的结局指标，选取若干个不同的评估量表。6项研究选取MMSE，9项选取ADAS-COG，3项选取ADCS-ADL，4项选取CIBIC，1项选取NPI。如表1所示：
2.3有效性Meta的结果
2.3.1认知功能的评估
（1）基于MMSE量表。
低剂量利斯的明组纳入文献3篇，试验组、对照组病人分别为557例、582例。合并分析前，2组试验结果WMD值的95%CI未包含0，即低剂量利斯的明对认知功能改善的效果优于安慰剂；另外2组试验未体现出显著性差异。合并后，低剂量利斯的明与安慰剂相比，改善认知功能的效果无统计学差异[SMD=063，95%CI（-0.1，1.36），P=0.09]。
高剂量利斯的明组纳入文献6篇，试验组、对照组病人分别为1284例、1312例。合并分析前，6组试验结果WMD值的95%CI未包含0，即高剂量利斯的明对认知功能改善的效果优于安慰剂；另外2组试验结果未体现出显著性差异。合并后，高剂量利斯的明效果优于安慰剂，两组差异具有统计学意义[SMD=135，95%CI（0.73，1.96），P<0.0001]。两组研究效应值存在异质性，I2均大于50%、P≤0.1，因此合并时均采用随机效用模型。
（2）基于ADAS-COG量表。
ADAS-COG与MMSE量表评测AD严重程度具有负相关关系。低剂量利斯的明组纳入文献5篇，试验组、对照组病人分别为578例、512例。合并分析前，4组试验结果WMD值的95%CI未包含0，即低剂量利斯的明对认知功能改善的效果优于安慰剂；合并后结果亦优于安慰剂，具有统计学差异[SMD=-3.25，95%CI（-5.51，-0.99），P=0.005]。
高剂量利斯的明组纳入文献9篇，试验组、对照组病人分别为1593例、1473例。合并分析前，10组试验结果WMD值的95%CI未包含0，即高剂量利斯的明对认知功能改善的效果优于安慰剂；合并后结果亦优于安慰剂，具有显著性差异[SMD=-3.59，95%CI（-4.75，-2.44），P<0.00001]。两组研究效应值存在异质性，I2均大于50%、P≤0.1，合并时采用随机效用模型。
2.3.2日常生活能力的评估——基于ADCS-ADL量表
低剂量利斯的明研究均未采用ADCS-ADL量表，基于该量表的高剂量组纳入文献3篇，试验组、对照组病人分别为744例、801例。合并分析前，3组试验结果WMD值的95%CI未包含0，即高剂量利斯的明认知功能改善的效果优于安慰剂。3组试验合并后的WMD值95%CI包含0，差异不具有统计学意义[SMD=1.06，95%CI（-0.45，2.58），P=0.17]。研究内效应值存在异质性，采用随机效用模型进行合并。
2.3.3总体印象的评估——基于CIBIC量表
低剂量利斯的明组纳入文献2篇，试验组、对照组病人分别为404例、361例。合并分析前，2组试验结果WMD值的95%CI未包含0，即低剂量利斯的明对总体印象改善的效果优于安慰剂。合并后结果与安慰剂相比，不具有统计学差异[SMD=-1.67，95%CI（-3.49，0.16），P=0.07]。
高剂量利斯的明组纳入文献4篇，试验组、对照组病人分别为818例、814例。合并分析前，6组试验结果WMD值的95%CI未包含0，即高剂量利斯的明认知功能改善的效果优于安慰剂；合并后结果亦优于安慰剂，两组差异具有统计学意义[SMD=-1.30，95%CI（-2.00，-0.60），P=0.0003]。由于I2=97%、P=0.0003，资料合并时采用随机效用模型。
2.3.4精神行为症状——基于NPI量表
基于NPI量表的文献仅纳入一篇，干预措施为3-12mg/d，试验结果WMD值的95%CI包含0，即利斯的明对精神行为症状改善的效果相比安慰剂无统计学差异。
2.4安全性Meta的结果
2.4.1低剂量利斯的明治疗AD安全性的评估
利斯的明的主要不良反应包括恶心、呕吐、头昏、头痛、腹泻、腹痛等。低剂量利斯的明组纳入文献3篇，试验组、对照组病人分别为586例、591例，发生不良反应的次数分别为272次、207次。合并分析后，采用随机效用模型，RR=1.76[95%CI（0.98，3.16），P=0.06]，即服用高剂量利斯的明发生上述不良反应的风险是安慰剂的1.76倍。
2.4.2高剂量利斯的明治疗AD安全性的评估 高剂量利斯的明组纳入文献7篇，试验组、对照组病人分别为1401例、1389例，发生不良反应的次数分别为1513次、588次。合并分析后，RR=1.66[95%CI（0.96，2.89），P<0.00001]，即服用高剂量利斯的明发生上述不良反应的风险是安慰剂的1.66倍，资料合并时采用随机效用模型。
3敏感性分析
3.1只包含每组样本量皆大于50例的文献
单组样本量超过30例，临床研究价值较高；考虑到AD疗程较长、患者脱落率较高，因此选择试验组和对照组样本量皆大于50例的文献。高剂量利斯的明与安慰剂相比，MMSE、ADAS-COG、ADCS-ADL、CIBIC量表的基线改变无统计学差异，SMD分别为096[95%CI（0.39，1.52）]、-2.53[95%CI（-3.78，-1.29）]、1.06[95%CI（-0.45，2.58）]、-1.18[95%CI（-1.93，-1.43）]，相应治疗有效性优于安慰剂。高剂量利斯的明发生上述不良反应的风险仍然是安慰剂的1.66倍
3.2只包含疾病程度相同的文献
患者为轻度至中度的研究有4篇文献，基于ADAS-COG量表进行分析，高剂量利斯的明效果优于安慰剂，SMD为-4.06[95%CI（-4.33，-3.79），具有显著性差异。轻度至重度（或中等严重）的研究有4项，基于MMSE、ADAS-COG、CIBIC量表进行分析，SMD分别为0.27[95%CI（0.15，0.40）、-2.69[95%CI（-4.14，-1.24）和-1.18[95%CI（-1.93，-0.43），高剂量利斯的明效果优于安慰剂，皆具有显著性差异。
4问题与讨论
4.1纳入研究质量
按照纳入和排除标准筛选后，国内的临床的研究全部被排除，尤其是安慰剂对照方面较不规范。研究者试图采用改良的Jadad量表对纳入的文献进行质量评价。12篇外文文献在随机序列的产生、随机化隐藏、盲法、退出与失访等方面得分基本相同，总分均在5分左右，使质量评价的区分度降低。为避免冗余，文中未列出相关内容。
4.2发表偏移的识别
本研究拟通过漏斗图识别发表偏移，文献数太少，不足以发现漏斗图是否真的有不对称。一般纳入的文献超过10篇才有意义；如果少于10篇，不建议进行漏斗图不对称检验。基于此原则，本研究利用ADAS-COG量表进行漏斗图不对称检验。如图8所示，漏斗图不对称，右侧缺角，说明一些隐性结果未能发表，导致发表偏移。
4.3多量表联合使用的优势与不足
目前，药物有效性的评价多使用一个或两个指标，对于一般疾病局限性较小，但不易全面评价复杂的临床综合征的治疗效果。因此，本研究基于临床实际，将多个量表联合使用，以期从不同角度评价治疗效果。但是，得出结论时仅以单个量表的结果分别开展，如何综合多个量表最终得出结论，有待医学、药学工作者继续商榷和探索。
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