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【摘 要】 氨基喹唑啉类药物（主要包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等）一直是选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）药物的研究热点。本文通过专利申请的视角，来分析该类药物的研发成果以及市场格局，为国内新药开发企业开拓创新之路。
【关键词】 氨基喹唑啉 吉非替尼 厄洛替尼 埃克替尼 EGFR 非小细胞肺癌
肿瘤的分子靶向治疗是近年发展起来的一种全新的治疗手段，阿斯利康公司的吉非替尼（Gefitinib）是用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中的第一个以选择性表皮生长因子受体（EGFR）为靶向分子的药物，具有特异性强、起效快、不良反应少等特点[1-2]。随后，瑞士罗氏公司开发了厄洛替尼（Erlotinib）。2011年，我国完全自主知识产权的小分子靶向抗癌新药埃克替尼（Icotinib）疗效得到证实，终获成功，标志着打破了小分子靶向抗肿瘤药完全依赖进口的局面。这三种药物均为以氨基喹唑啉为母体的抗肿瘤药物。本文通过对近年来涉及氨基喹唑啉类抗肿瘤药物的国内专利进行了检索和分析，为国内药企申请专利提供思路，為其有效应用专利策略争夺本土市场提供依据。
1 国内专利总体情况分析
1.1 专利申请年度分布
图1 专利申请年度分布
从图1可以看出，该类抗肿瘤药物专利技术的发展氛围三个阶段。第一阶段是从1996年至2004年，为研发探索阶段，该阶段申请的专利较少；第二阶段是2005年至2011年，为起步阶段，该阶段由于吉非替尼、厄洛替尼等产品上市，为了保护这些产品，国外企业作了较大规模的专利布局，专利申请较上一阶段有较大的提升；第三阶段是从2012年至今（2014年的部分申请还未公开），为爆发阶段，吉非替尼、厄洛替尼等产品市场已经较为成熟，特别是国内自主知识产权的埃克替尼也上市，国内又掀起一阵该类药物研发和相关专利布局的热潮，专利申请量大幅度提高，达到井喷的状况。从总体情况上看，这一技术领域的专利申请量正稳步上升，国内企业和国外企业在该领域的对抗也才刚刚开始，各企业之间的竞争也会愈演愈烈。
1.2涉及专利的法律信息分析
图2 专利的有效性分析
由图2可知，所涉及的专利中授权有效专利占总量的22%，公开或审查中的占53%，无效的占25%，公开或审查中的专利占有一半以上的比例，可见大部分专利申请为近些年进行申请的，逐渐成为抗肿瘤领域的研发热点。其中无效的包括专利权的终止、视撤、驳回、主动撤回、主动放弃。未缴纳年费等法律状态。
1.3 国内申请人地区分析
在氨基喹唑啉抗肿瘤药物这一技术领域，通过分析，本研究发现国内申请的地区分布比较集中，主要集中在广东、山东、浙江、江苏和北京地区，所占比例分别为19%、16%、12%、8%和8%。这些地区是医药制造业比较发达地区，对该项技术的发展具有明显的推动作用。可以反映出这些地方行政部门对知识产权产业的扶植力度较大，企业知识产权意识比较突出，在这一领域的科学研究水平比较领先。
1.4 申请人分布形式
在氨基喹唑啉抗肿瘤药物这一技术领域，申请人涉及国内外企业、高校、研究院所以及个人，表1显示申请量排名比较靠前的申请人。
从表1可以看出，在氨基喹唑啉抗肿瘤药物这一技术领域，罗氏公司拥有的专利申请最多，其专利申请大部分围绕厄洛替尼展开，可以看出罗氏在这一技术领域的科研实力非常强，投入也较多。此外，其它国际制药巨头如诺华公司、阿斯利康公司、先灵公司等也拥有较多的专利申请。此外，通过分析这些企业的专利，其主要以原药化合物为主，在其周围布局上外围专利如晶体、工艺、剂型、组合物、用途等，形成了一个完成的产业专利布局，其它企业很难进入其范围内，而且专利撰写质量普遍较高。国内申请人中只有浙江贝达药业有限公司具有原药化合物专利，其它企业基本上为外围的组合物、剂型等专利申请，其在实施中必须获得持有原药化合物专利的专利权人许可并支付相应的许可费后才能够进行生产销售。因此，就整体的药物研发实力而言，国内企业较国外制药巨头还有很大的差距。
2 浙江贝达药业专利分析
作为拥有我国完全自主知识产权的小分子靶向抗癌新药埃克替尼（Icotinib）的企业，浙江贝达药业已经成为我国在的领军企业。盐酸埃克替尼研发成果的成功在民生领域堪比当年“两弹一星”的重大突破的历史意义。
贝达药业在中国共申请7项专利，涵盖了原药、晶体、盐、组合物、制备方法等，并且申请了PCT专利，在多国也都进行了专利申请。但数量相对国际制药企业对一项产品的几十项甚至上百项的专利布局还有较大差距。
国内企业应该多向国外制药学习如何进行专利布局，可以通过研究一个产品（例如吉非替尼）的布局情况发现规律。一般来说，首先应该对原药化合物进行核心专利的布局，包括马库什化合物、具体化合物、旋光体、异构体、晶体、溶剂化物和化合物盐等。然后在时间梯度和地域分布上按照技术的延伸进行专利申请形成外围专利，包括与其他活性物质的药物组合、合成工艺、中间体、结构修饰的衍生物质新的医药用途，剂型等。
国内企业还应该注重专利信息的利用，善于借鉴他人的技术和经验为自己所用，不断提高创新能力，产生新的药物专利形成专利组合，构建起产品保护的专利壁垒。此外，多关注对标企业的研发动态和市场情况，对于国外制药企业的上市药物尽快形成外围专利，形成多方位立体的保护网，用意提高谈判筹码，从而提高国际竞争力。
参考文献
[1] 陈建华，罗永忠，王伟等，盐酸埃克替尼治疗晚期非小细胞肺癌III 期临床试验[J]，肿瘤药学，2011，1（5），441-443
[2]卢宝安1 张新伟，吉非替尼在非小细胞肺癌治疗中的研究进展， 中国肿瘤临床与康复，2010，17（1），78-81
[3]喹唑啉衍生物：CN1100046C [P]， 2003-01-29
[4] 新型作为酪氨酸激酶抑制剂的稠合的喹唑啉衍生物：CN1305860C[P]，2007-03-21阿
【关键词】 氨基喹唑啉 吉非替尼 厄洛替尼 埃克替尼 EGFR 非小细胞肺癌
肿瘤的分子靶向治疗是近年发展起来的一种全新的治疗手段，阿斯利康公司的吉非替尼（Gefitinib）是用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中的第一个以选择性表皮生长因子受体（EGFR）为靶向分子的药物，具有特异性强、起效快、不良反应少等特点[1-2]。随后，瑞士罗氏公司开发了厄洛替尼（Erlotinib）。2011年，我国完全自主知识产权的小分子靶向抗癌新药埃克替尼（Icotinib）疗效得到证实，终获成功，标志着打破了小分子靶向抗肿瘤药完全依赖进口的局面。这三种药物均为以氨基喹唑啉为母体的抗肿瘤药物。本文通过对近年来涉及氨基喹唑啉类抗肿瘤药物的国内专利进行了检索和分析，为国内药企申请专利提供思路，為其有效应用专利策略争夺本土市场提供依据。
1 国内专利总体情况分析
1.1 专利申请年度分布
图1 专利申请年度分布
从图1可以看出，该类抗肿瘤药物专利技术的发展氛围三个阶段。第一阶段是从1996年至2004年，为研发探索阶段，该阶段申请的专利较少；第二阶段是2005年至2011年，为起步阶段，该阶段由于吉非替尼、厄洛替尼等产品上市，为了保护这些产品，国外企业作了较大规模的专利布局，专利申请较上一阶段有较大的提升；第三阶段是从2012年至今（2014年的部分申请还未公开），为爆发阶段，吉非替尼、厄洛替尼等产品市场已经较为成熟，特别是国内自主知识产权的埃克替尼也上市，国内又掀起一阵该类药物研发和相关专利布局的热潮，专利申请量大幅度提高，达到井喷的状况。从总体情况上看，这一技术领域的专利申请量正稳步上升，国内企业和国外企业在该领域的对抗也才刚刚开始，各企业之间的竞争也会愈演愈烈。
1.2涉及专利的法律信息分析
图2 专利的有效性分析
由图2可知，所涉及的专利中授权有效专利占总量的22%，公开或审查中的占53%，无效的占25%，公开或审查中的专利占有一半以上的比例，可见大部分专利申请为近些年进行申请的，逐渐成为抗肿瘤领域的研发热点。其中无效的包括专利权的终止、视撤、驳回、主动撤回、主动放弃。未缴纳年费等法律状态。
1.3 国内申请人地区分析
在氨基喹唑啉抗肿瘤药物这一技术领域，通过分析，本研究发现国内申请的地区分布比较集中，主要集中在广东、山东、浙江、江苏和北京地区，所占比例分别为19%、16%、12%、8%和8%。这些地区是医药制造业比较发达地区，对该项技术的发展具有明显的推动作用。可以反映出这些地方行政部门对知识产权产业的扶植力度较大，企业知识产权意识比较突出，在这一领域的科学研究水平比较领先。
1.4 申请人分布形式
在氨基喹唑啉抗肿瘤药物这一技术领域，申请人涉及国内外企业、高校、研究院所以及个人，表1显示申请量排名比较靠前的申请人。
从表1可以看出，在氨基喹唑啉抗肿瘤药物这一技术领域，罗氏公司拥有的专利申请最多，其专利申请大部分围绕厄洛替尼展开，可以看出罗氏在这一技术领域的科研实力非常强，投入也较多。此外，其它国际制药巨头如诺华公司、阿斯利康公司、先灵公司等也拥有较多的专利申请。此外，通过分析这些企业的专利，其主要以原药化合物为主，在其周围布局上外围专利如晶体、工艺、剂型、组合物、用途等，形成了一个完成的产业专利布局，其它企业很难进入其范围内，而且专利撰写质量普遍较高。国内申请人中只有浙江贝达药业有限公司具有原药化合物专利，其它企业基本上为外围的组合物、剂型等专利申请，其在实施中必须获得持有原药化合物专利的专利权人许可并支付相应的许可费后才能够进行生产销售。因此，就整体的药物研发实力而言，国内企业较国外制药巨头还有很大的差距。
2 浙江贝达药业专利分析
作为拥有我国完全自主知识产权的小分子靶向抗癌新药埃克替尼（Icotinib）的企业，浙江贝达药业已经成为我国在的领军企业。盐酸埃克替尼研发成果的成功在民生领域堪比当年“两弹一星”的重大突破的历史意义。
贝达药业在中国共申请7项专利，涵盖了原药、晶体、盐、组合物、制备方法等，并且申请了PCT专利，在多国也都进行了专利申请。但数量相对国际制药企业对一项产品的几十项甚至上百项的专利布局还有较大差距。
国内企业应该多向国外制药学习如何进行专利布局，可以通过研究一个产品（例如吉非替尼）的布局情况发现规律。一般来说，首先应该对原药化合物进行核心专利的布局，包括马库什化合物、具体化合物、旋光体、异构体、晶体、溶剂化物和化合物盐等。然后在时间梯度和地域分布上按照技术的延伸进行专利申请形成外围专利，包括与其他活性物质的药物组合、合成工艺、中间体、结构修饰的衍生物质新的医药用途，剂型等。
国内企业还应该注重专利信息的利用，善于借鉴他人的技术和经验为自己所用，不断提高创新能力，产生新的药物专利形成专利组合，构建起产品保护的专利壁垒。此外，多关注对标企业的研发动态和市场情况，对于国外制药企业的上市药物尽快形成外围专利，形成多方位立体的保护网，用意提高谈判筹码，从而提高国际竞争力。
参考文献
[1] 陈建华，罗永忠，王伟等，盐酸埃克替尼治疗晚期非小细胞肺癌III 期临床试验[J]，肿瘤药学，2011，1（5），441-443
[2]卢宝安1 张新伟，吉非替尼在非小细胞肺癌治疗中的研究进展， 中国肿瘤临床与康复，2010，17（1），78-81
[3]喹唑啉衍生物：CN1100046C [P]， 2003-01-29
[4] 新型作为酪氨酸激酶抑制剂的稠合的喹唑啉衍生物：CN1305860C[P]，2007-03-21阿