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[摘要] 目的 探讨广州番禺区汉族人群2型糖尿病与Preproghrelin基因rs96217位点单核苷酸多态性的关系。 方法 提取番禺汉族人群中非糖尿病的正常人和2型糖尿病患者的DNA，采用PCR-RFLP，分析对照组和T2DM组Preproghrelin基因rs96217位点的基因型及组间基因型、等位基因频率分布的差异。 结果 对照组116例样本中，CC 96例、AC 20例， AA 0例；基因型频率分别为：82.8%、17.2%、0。T2DM组118例样本中，CC 89例、AC 24例、AA 5例，基因型频率分别为：75.4%、20.3%、4.3%。组间基因型和等位基因频率差异无统计学意义。 结论 广州番禺区汉族人群2型糖尿病与Preproghrelin基因rs96217位点单核苷酸多态性之间未见显著相关性。但T2DM组中发现AA基因型，而对照组未显，原因有待进一步研究。
[关键词] Preproghrelin基因；单核苷酸多态性；2型糖尿病；聚合酶链反应-限制性片段长度多态分析技术
[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2015）15-09-04
[Abstract] Objective To study the relationships between type 2 diabetes mellitus （T2DM） in Han ethnics of Panyu and SNP rs96217 of preproghrelin gene. Methods Extraction DNA of 116 non-T2DM healthy individuals （the control group） and 118 T2DM individuals （the T2DM group） from populations of Han ethnics in Panyu， target gene segments were detected using PCR-RFLP in order to analyze genotypes of SNP rs96217 of preproghrelin gene， and to compare the differences of genotypic and allelic frequencies between the two groups. Results In the control group， the genotypes CC and AC had 96 and 20 individuals， but genotype AA wasn’t find. Their genotypic frequencies were 82.8%，17.2% and 0%， respectivel. In the T2DM group， the genotypes CC， AC and AA were detected in 89， 24 and 5 cases， Their genotypic frequencies were 75.4%、20.3% and 4.3%， respectively. there were no statistical significance in the difference of genotypic and allelic frequencies between the control group and the T2DM group. Conclusion There are no significant relationships between T2DM in Han ethnics of Panyu and SNP rs96217 of preproghrelin gene. However， genotype AA was detected in the T2DM group but not in control， which suggested that allele A may play certain roles in T2DM development. Further investigations certainly would be worth pursuing.
[Key words] Preproghrelin gene； Single nucleotide polymorphism（SNP）； Type 2 diabetes mellitus； Polymerase chain reaction–restriction fragment length polymorphism（PCR-RFLP）
糖尿病是严重危害人类健康的主要慢性疾病之一，目前全球糖尿病患者超过 1.7 亿，而且患病率还在逐年增加。糖尿病患者中约90%为2型糖尿病[1]。2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是一种以高血糖为主要特征的代谢紊乱性疾病[2-3]，其病因及发病机制一般认为与胰岛素抵抗有关[4]。
血糖控制不佳所致的各种并发症基因在2型糖尿病的发生中起着关键作用，但目前还不能明确鉴定出2型糖尿病由那个具体的基因决定[5]，因而筛选2型糖尿病的候选基因是鉴定其易感基因和研究其发病机制的主要方法之一[6]。国外有研究报道：Preproghrelin基因是2型糖尿病的候选基因之一，而其rs96217位点单核苷酸多态性对胰岛素抵抗具有保护作用[7]，但单核苷酸多态性与2型糖尿病发生的关系未有定论。国内有报道[8]：Preproghrelin基因Leu72Met多态性与上海地区汉族人2型糖尿病无显著相关性，但可能存在延缓2型糖尿病微量蛋白尿继续发展的作用。
随着我国社会经济条件的改善，糖尿病患病率也在逐年迅速增加，已成为继肿瘤、心脑血管疾病后第3位严重危害人民健康的慢性非传染性疾病[9]。T2DM已成为威胁广州地区人群健康的的一个严重的社会问题，表现出发病人数多、年轻化等特点。因此从遗传因素的角度去寻找发病机制，为预防和治疗提供资料尤为重要和急迫。课题组前期研究曾以广州主城区的越秀、海珠、天河三区的人群作为研究对象，未涉及番禺区人群，为了较全面的了解Preproghrelin基因多态性与广州地区人群2型糖尿病之间的关系，课题组选择了番禺区人群以扩大样本量。本项目的研究目的是为了探究Preproghrelin基因rs96217位点单核苷酸多态性与番禺区人群2型糖尿病的关系，为阐明2型糖尿病的发生、发展机制提供理论依据。 1 资料与方法
1.1 一般资料
选取番禺区116例健康正常人和118例2型糖尿病为研究对象，并采集外周静脉血。健康正常人指临床体检无糖尿病及基本临床指标正常的个体；2型糖尿病个体是依据通用的2型糖尿病诊断标准进行诊断并确诊[10-11]。
1.2 研究方法
将受试对象划分为两个研究组：番禺汉族人群中非糖尿病的正常人归为对照组；2型糖尿病患者归为T2DM组；采集外周静脉血并使用全血基因组DNA制备试剂盒（北京百泰克生物技术有限公司，批号Cat﹟：DP1102）制备各受试对象的基因组DNA，采用PCR-RFLP，分析对照组和T2DM组Preproghrelin基因rs96217位点的基因型及组间基因型、等位基因频率分布的差异。
1.2.1 PCR引物 引物由上海生工生物工程科技服务有限公司合成。正向引物5’CACTTAGCAACCAGCTCTGTGA3’，反向引物5’TGTATTGGGACCCTGTTCACT3’。
1.2.2 PCR过程和PCR产物酶切鉴定 PCR体系包括：HS Taq mix 12.5μL；正、反向引物各1μL；模板DNA 1μL ；超纯水9.5μL。PCR过程包括：94℃预变性3min；94℃ 30s；58℃ 35s；72℃ 1min；30次循环；72℃延伸7min。用2%琼脂糖凝胶电泳紫外成像检测PCR扩增产物。PCR产物酶切过程包括：每管12μL PCR产物；2μL 10×buffer B；1μL （10U）BseNI；5μL超纯水；共20μL，65℃水浴3.5h， 80℃水浴20min。酶切产物经8%聚丙烯酰胺凝胶电泳分离，银染分析，鉴定其基因型。
1.3 统计学方法
观测数据采用SPSS11.0分析，用x2检验分析对照组和T2DM组之间基因型和等位基因频率分布的差异性，P<0.05即为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 PCR和酶切产物电泳鉴定
PCR产物理论大小为370bp，当多态位点为C时，即CC基因型，PCR产物能被BseNI识别切割，产生110bp、260bp二条带；多态位点为A时，BseNI不能识别切割，因此，CA基因型其PCR产物酶切后将产生110bp、260bp、370bp三条带；AA基因型其PCR产物酶切后只出现370bp一条带。
PAGE显示（图1）PCR产物和各基因型条带的大小完全符合预期的结果。即：PCR产物为370bp，多态性位点基因型有3种，分别是CC（260bp；110bp）、AC（370bp；260bp；110bp）、AA（370bp）。
2.2 Preproghrelin基因rs96217位点多态性基因型和等位基因的分布频率
116例健康正常人中，检测到基因型CC 96例、AC 20例、AA 0例；118例T2DM患者组中CC 89例、AC 24例、AA 5例。基因型和等位基因频率分布如表1所示。
2.3 Hardy-Weinberg平衡分析
比较对照组和T2DM组三种基因型的实际频数和理论频数并分析各自的x2，显示对照组x2=1.0330.05；T2DM组x2=3.6260.05（见表2），因此对照组和T2DM组三种基因型频率分布均符合Hardy-Weinberg平衡定律，表明样本具有群体代表性。
3 讨论
Preproghrelin基因位于人第3号染色体（3p25-26），基因结构中包括5个外显子和2个内含子，rs96217多态位点位于第2外显子的105位。Preproghrelin基因编码促生长激素释放肽和肥胖抑制素。促生长激素释放肽含有28个氨基酸残基[12]，是G蛋白偶联受体的配体。它主要的生理功能是能促进生长激素释放，对消化系统和能量代谢等有调节作用。肥胖抑制素是含有23个氨基酸残基的多肽[13]，能与G蛋白共轭受体39结合，它被认为是促生长激素释放肽的拮抗肽[8]，其生理功能主要是能增加食欲和空肠收缩。
研究T2DM的发病机制，筛查相关候选基因是鉴定其易感基因的主要方法之一[14]。糖尿病候选基因是指参与糖尿病病理生理过程有关的基因，亦即可能参与胰岛β细胞胰岛素分泌不足及参与周围组织如骨骼肌、肝及脂肪组织胰岛素作用不足发生的生物学过程的基因。Preproghrelin基因是2型糖尿病的候选基因之一，而且存在多个位点单核苷酸多态性（SNP）。SNP在遗传性疾病研究中具有重要意义，更适合于对复杂性状与疾病的遗传解剖以及基于群体的基因识别等方面的研究。Preproghrelin基因rs96217位点多态性只是该基因多态位点之一，目前，preproghrelin基因rs96217位点多态性与2型糖尿病的关系未有定论。国外有研究认为，preproghrelin基因rs96217位点多态性对胰岛素抵抗有保护作用[7]；韩国有学者研究发现：在韩国人群中rs96217位点多态性性与2型糖尿病之间没有显著相关性，但其多态性可能具有延缓2型糖尿病肾病的发生和进展的作用[15]。国内有报道：Preproghrelin基因多态性与上海地区汉族人2型糖尿病没有显著相关性，但可能具有延缓2型糖尿病微量蛋白尿发展的作用[8]；该基因Leu72Met多态性与广州地区汉族人群2型糖尿病之间也未见明显相关性[16]。
本项目的研究结果表明：Preproghrelin基因rs96217位点多态性与番禺区2型糖尿病的发生之间没有显著相关性，正常人群和2型糖尿病人群的CC、AC基因型频率分布非常接近。在正常人群中没有发现AA基因型，但在2型糖尿病人群中观测到5例AA基因型，比例为4.24%，因此推测：等位基因A可能在2型糖尿病发生中确有某种作用，其作用机制有待进一步探究。 [参考文献]
[1] 童颖丹，何剪太.2 型糖尿病的外科治疗[J].中国现代医学杂志，2011，21（7）：837-840.
[2] 陈雪香，刘合.PPARα基因多态性与2型糖尿病关系研究[J].医学综述，2008，14（6）：897-899.
[3] 翁绳凤，罗艳侠，刘岩，等.2型糖尿病危险因素研究[J].中国预防医学杂志，2012，13（3）：169-173.
[4] 谢利芳，许志华，郭凯霞.2型糖尿病胰岛素抵抗研究进展[J]. 科学技术与工程，2010，10（15）：2664-3667.
[5] 王少波，田向荣. 2型糖尿病危险因素的研究进展[J]. 中国老年学杂志，2011，31（9）：3658-3660.
[6] 黄青阳，彭妹彬，杜纪坤，等.2型糖尿病候选基因的研究进展[J].国际遗传学杂志，2006，29（6）：446-452.
[7] Zavarella S， Petrone A， Zampetti S， et al. A new variation in the promoter region， the - 604 C > T，and the Leu72Met polymorphism of the ghrelin gene are associated with protection to insulin resistance [J].Int J Obes （Lond），2008，32（4）：663-668.
[8] 姜家梅，孙永宁，刘丽梅，等.Preproghrelin基因Leu72Met多态性与T2DM和DN的关系[J].上海交通大学学报（医学版），2008，28（7）： 863-866.
[9] 王润娇. 2型糖尿病的危险因素研究进展[J].中国现代医生，2010，48（4）：37-39.
[10] 柳红芳，王皓，胡照娟.2型糖尿病中医体质与肥胖、血脂、血凝指标的相关性分析[J]. 北京中医药大学学报，2011，34（10）：702-706.
[11] 周慧超，张磊，刘传梅，等.2型糖尿病高血尿酸与糖尿病肾病的相关性研究[J].中国医药科学，2012，2（4）：21-22.
[12] 唐胜球，江青艳，张永亮，等.脑肠肽obestatin与ghrelin的研究进展[J].世界华人消化杂志，2007，15（31）：3324-3331.
[13] Zhang JV，Ren PG，Avsian-Kretchmer O，et al. Obestatin，a peptide encoded by the ghrelin gene，opposes ghrelin's effects on food intake[J]. Science，2005，310：996-999.
[14] 项坤三. 糖尿病的病因异质性及分型[J].中华内分泌代谢杂志，2005，21（4）： 453-457.
[15] Lee DY，Kim SY，Jo DS，et al. Preproghrelin Leu72Met polymorphism predicts a lower rate of developing renal dysfunction in type 2 diabetic nephropathy[J].European Journal of Endocrinology，2006，155（1）：187-190.
[16] 崔炳权，何震宇，林元藻. Preproghrelin基因Leu72Met多态性与广州地区汉族人群2型糖尿病的相关性研究[J].重庆医科大学学报，2010，35（7）：1067-1069.
（收稿日期：2015-03-17）
[关键词] Preproghrelin基因；单核苷酸多态性；2型糖尿病；聚合酶链反应-限制性片段长度多态分析技术
[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2015）15-09-04
[Abstract] Objective To study the relationships between type 2 diabetes mellitus （T2DM） in Han ethnics of Panyu and SNP rs96217 of preproghrelin gene. Methods Extraction DNA of 116 non-T2DM healthy individuals （the control group） and 118 T2DM individuals （the T2DM group） from populations of Han ethnics in Panyu， target gene segments were detected using PCR-RFLP in order to analyze genotypes of SNP rs96217 of preproghrelin gene， and to compare the differences of genotypic and allelic frequencies between the two groups. Results In the control group， the genotypes CC and AC had 96 and 20 individuals， but genotype AA wasn’t find. Their genotypic frequencies were 82.8%，17.2% and 0%， respectivel. In the T2DM group， the genotypes CC， AC and AA were detected in 89， 24 and 5 cases， Their genotypic frequencies were 75.4%、20.3% and 4.3%， respectively. there were no statistical significance in the difference of genotypic and allelic frequencies between the control group and the T2DM group. Conclusion There are no significant relationships between T2DM in Han ethnics of Panyu and SNP rs96217 of preproghrelin gene. However， genotype AA was detected in the T2DM group but not in control， which suggested that allele A may play certain roles in T2DM development. Further investigations certainly would be worth pursuing.
[Key words] Preproghrelin gene； Single nucleotide polymorphism（SNP）； Type 2 diabetes mellitus； Polymerase chain reaction–restriction fragment length polymorphism（PCR-RFLP）
糖尿病是严重危害人类健康的主要慢性疾病之一，目前全球糖尿病患者超过 1.7 亿，而且患病率还在逐年增加。糖尿病患者中约90%为2型糖尿病[1]。2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是一种以高血糖为主要特征的代谢紊乱性疾病[2-3]，其病因及发病机制一般认为与胰岛素抵抗有关[4]。
血糖控制不佳所致的各种并发症基因在2型糖尿病的发生中起着关键作用，但目前还不能明确鉴定出2型糖尿病由那个具体的基因决定[5]，因而筛选2型糖尿病的候选基因是鉴定其易感基因和研究其发病机制的主要方法之一[6]。国外有研究报道：Preproghrelin基因是2型糖尿病的候选基因之一，而其rs96217位点单核苷酸多态性对胰岛素抵抗具有保护作用[7]，但单核苷酸多态性与2型糖尿病发生的关系未有定论。国内有报道[8]：Preproghrelin基因Leu72Met多态性与上海地区汉族人2型糖尿病无显著相关性，但可能存在延缓2型糖尿病微量蛋白尿继续发展的作用。
随着我国社会经济条件的改善，糖尿病患病率也在逐年迅速增加，已成为继肿瘤、心脑血管疾病后第3位严重危害人民健康的慢性非传染性疾病[9]。T2DM已成为威胁广州地区人群健康的的一个严重的社会问题，表现出发病人数多、年轻化等特点。因此从遗传因素的角度去寻找发病机制，为预防和治疗提供资料尤为重要和急迫。课题组前期研究曾以广州主城区的越秀、海珠、天河三区的人群作为研究对象，未涉及番禺区人群，为了较全面的了解Preproghrelin基因多态性与广州地区人群2型糖尿病之间的关系，课题组选择了番禺区人群以扩大样本量。本项目的研究目的是为了探究Preproghrelin基因rs96217位点单核苷酸多态性与番禺区人群2型糖尿病的关系，为阐明2型糖尿病的发生、发展机制提供理论依据。 1 资料与方法
1.1 一般资料
选取番禺区116例健康正常人和118例2型糖尿病为研究对象，并采集外周静脉血。健康正常人指临床体检无糖尿病及基本临床指标正常的个体；2型糖尿病个体是依据通用的2型糖尿病诊断标准进行诊断并确诊[10-11]。
1.2 研究方法
将受试对象划分为两个研究组：番禺汉族人群中非糖尿病的正常人归为对照组；2型糖尿病患者归为T2DM组；采集外周静脉血并使用全血基因组DNA制备试剂盒（北京百泰克生物技术有限公司，批号Cat﹟：DP1102）制备各受试对象的基因组DNA，采用PCR-RFLP，分析对照组和T2DM组Preproghrelin基因rs96217位点的基因型及组间基因型、等位基因频率分布的差异。
1.2.1 PCR引物 引物由上海生工生物工程科技服务有限公司合成。正向引物5’CACTTAGCAACCAGCTCTGTGA3’，反向引物5’TGTATTGGGACCCTGTTCACT3’。
1.2.2 PCR过程和PCR产物酶切鉴定 PCR体系包括：HS Taq mix 12.5μL；正、反向引物各1μL；模板DNA 1μL ；超纯水9.5μL。PCR过程包括：94℃预变性3min；94℃ 30s；58℃ 35s；72℃ 1min；30次循环；72℃延伸7min。用2%琼脂糖凝胶电泳紫外成像检测PCR扩增产物。PCR产物酶切过程包括：每管12μL PCR产物；2μL 10×buffer B；1μL （10U）BseNI；5μL超纯水；共20μL，65℃水浴3.5h， 80℃水浴20min。酶切产物经8%聚丙烯酰胺凝胶电泳分离，银染分析，鉴定其基因型。
1.3 统计学方法
观测数据采用SPSS11.0分析，用x2检验分析对照组和T2DM组之间基因型和等位基因频率分布的差异性，P<0.05即为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 PCR和酶切产物电泳鉴定
PCR产物理论大小为370bp，当多态位点为C时，即CC基因型，PCR产物能被BseNI识别切割，产生110bp、260bp二条带；多态位点为A时，BseNI不能识别切割，因此，CA基因型其PCR产物酶切后将产生110bp、260bp、370bp三条带；AA基因型其PCR产物酶切后只出现370bp一条带。
PAGE显示（图1）PCR产物和各基因型条带的大小完全符合预期的结果。即：PCR产物为370bp，多态性位点基因型有3种，分别是CC（260bp；110bp）、AC（370bp；260bp；110bp）、AA（370bp）。
2.2 Preproghrelin基因rs96217位点多态性基因型和等位基因的分布频率
116例健康正常人中，检测到基因型CC 96例、AC 20例、AA 0例；118例T2DM患者组中CC 89例、AC 24例、AA 5例。基因型和等位基因频率分布如表1所示。
2.3 Hardy-Weinberg平衡分析
比较对照组和T2DM组三种基因型的实际频数和理论频数并分析各自的x2，显示对照组x2=1.033
3 讨论
Preproghrelin基因位于人第3号染色体（3p25-26），基因结构中包括5个外显子和2个内含子，rs96217多态位点位于第2外显子的105位。Preproghrelin基因编码促生长激素释放肽和肥胖抑制素。促生长激素释放肽含有28个氨基酸残基[12]，是G蛋白偶联受体的配体。它主要的生理功能是能促进生长激素释放，对消化系统和能量代谢等有调节作用。肥胖抑制素是含有23个氨基酸残基的多肽[13]，能与G蛋白共轭受体39结合，它被认为是促生长激素释放肽的拮抗肽[8]，其生理功能主要是能增加食欲和空肠收缩。
研究T2DM的发病机制，筛查相关候选基因是鉴定其易感基因的主要方法之一[14]。糖尿病候选基因是指参与糖尿病病理生理过程有关的基因，亦即可能参与胰岛β细胞胰岛素分泌不足及参与周围组织如骨骼肌、肝及脂肪组织胰岛素作用不足发生的生物学过程的基因。Preproghrelin基因是2型糖尿病的候选基因之一，而且存在多个位点单核苷酸多态性（SNP）。SNP在遗传性疾病研究中具有重要意义，更适合于对复杂性状与疾病的遗传解剖以及基于群体的基因识别等方面的研究。Preproghrelin基因rs96217位点多态性只是该基因多态位点之一，目前，preproghrelin基因rs96217位点多态性与2型糖尿病的关系未有定论。国外有研究认为，preproghrelin基因rs96217位点多态性对胰岛素抵抗有保护作用[7]；韩国有学者研究发现：在韩国人群中rs96217位点多态性性与2型糖尿病之间没有显著相关性，但其多态性可能具有延缓2型糖尿病肾病的发生和进展的作用[15]。国内有报道：Preproghrelin基因多态性与上海地区汉族人2型糖尿病没有显著相关性，但可能具有延缓2型糖尿病微量蛋白尿发展的作用[8]；该基因Leu72Met多态性与广州地区汉族人群2型糖尿病之间也未见明显相关性[16]。
本项目的研究结果表明：Preproghrelin基因rs96217位点多态性与番禺区2型糖尿病的发生之间没有显著相关性，正常人群和2型糖尿病人群的CC、AC基因型频率分布非常接近。在正常人群中没有发现AA基因型，但在2型糖尿病人群中观测到5例AA基因型，比例为4.24%，因此推测：等位基因A可能在2型糖尿病发生中确有某种作用，其作用机制有待进一步探究。 [参考文献]
[1] 童颖丹，何剪太.2 型糖尿病的外科治疗[J].中国现代医学杂志，2011，21（7）：837-840.
[2] 陈雪香，刘合.PPARα基因多态性与2型糖尿病关系研究[J].医学综述，2008，14（6）：897-899.
[3] 翁绳凤，罗艳侠，刘岩，等.2型糖尿病危险因素研究[J].中国预防医学杂志，2012，13（3）：169-173.
[4] 谢利芳，许志华，郭凯霞.2型糖尿病胰岛素抵抗研究进展[J]. 科学技术与工程，2010，10（15）：2664-3667.
[5] 王少波，田向荣. 2型糖尿病危险因素的研究进展[J]. 中国老年学杂志，2011，31（9）：3658-3660.
[6] 黄青阳，彭妹彬，杜纪坤，等.2型糖尿病候选基因的研究进展[J].国际遗传学杂志，2006，29（6）：446-452.
[7] Zavarella S， Petrone A， Zampetti S， et al. A new variation in the promoter region， the - 604 C > T，and the Leu72Met polymorphism of the ghrelin gene are associated with protection to insulin resistance [J].Int J Obes （Lond），2008，32（4）：663-668.
[8] 姜家梅，孙永宁，刘丽梅，等.Preproghrelin基因Leu72Met多态性与T2DM和DN的关系[J].上海交通大学学报（医学版），2008，28（7）： 863-866.
[9] 王润娇. 2型糖尿病的危险因素研究进展[J].中国现代医生，2010，48（4）：37-39.
[10] 柳红芳，王皓，胡照娟.2型糖尿病中医体质与肥胖、血脂、血凝指标的相关性分析[J]. 北京中医药大学学报，2011，34（10）：702-706.
[11] 周慧超，张磊，刘传梅，等.2型糖尿病高血尿酸与糖尿病肾病的相关性研究[J].中国医药科学，2012，2（4）：21-22.
[12] 唐胜球，江青艳，张永亮，等.脑肠肽obestatin与ghrelin的研究进展[J].世界华人消化杂志，2007，15（31）：3324-3331.
[13] Zhang JV，Ren PG，Avsian-Kretchmer O，et al. Obestatin，a peptide encoded by the ghrelin gene，opposes ghrelin's effects on food intake[J]. Science，2005，310：996-999.
[14] 项坤三. 糖尿病的病因异质性及分型[J].中华内分泌代谢杂志，2005，21（4）： 453-457.
[15] Lee DY，Kim SY，Jo DS，et al. Preproghrelin Leu72Met polymorphism predicts a lower rate of developing renal dysfunction in type 2 diabetic nephropathy[J].European Journal of Endocrinology，2006，155（1）：187-190.
[16] 崔炳权，何震宇，林元藻. Preproghrelin基因Leu72Met多态性与广州地区汉族人群2型糖尿病的相关性研究[J].重庆医科大学学报，2010，35（7）：1067-1069.
（收稿日期：2015-03-17）