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[摘要] 感音神经性耳聋是耳鼻咽喉科常见病，耳蜗细胞凋亡是感音神经性耳聋的主要原因之一。IGF-1通过多种信号转导途径激活细胞周期和抑制细胞凋亡，从而参与耳蜗细胞正常的生长、发育和分化，以及在耳蜗细胞损伤时参与维持细胞的存活和修复。IGF-1局部应用对于治疗突发性聋、药物性聋等感音神经性聋方面的研究取得了进展。
[关键词] 胰岛素样生长因子-1；感音神经性耳聋；凋亡；信号转导
[中图分类号] R764.4 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2014）09-53-04
The progress of IGF-1 in preventing and curing sensorineural hearing loss and its mechanism
TU Houyi1,2 CHEN Qian1 YIN Zedeng1,3
1.Department of Otorhinolaryngology,the Affiliated Hospital of Luzhou Medical College,Luzhou 646000,China; 2.Department of Otorhinolaryngology,Fourth People's Hospital of Zigong City,Zigong 643000,China;3.Department of Surgery,Yibin Hospital of the Affiliated Hospital of Luzhou Medical College,Luzhou 646000,China
[Abstract] Sensorineural hearing loss is a common disease and apoptosis of cochlear cells is one of the most common causes. Insulin like growth factor-1(IGF-1) activates cell cycle and inhibits apoptosis by diverse signal transduction pathways,plays an important role in the regulation of cochlear growth, development and differentiation,and maintaining cochlear survival and recovery under cochlear cell damage. There were some progresses in the treatments of sudden deafness and drug deafness by local application of IGF-1.
[Key words] Insulin-like growth factor 1;Sensorineural hearing loss;Apoptosis;Signal transduction
胰島素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）是一种神经营养因子，具有促进细胞合成代谢，激活细胞生长、增殖和分化，抑制细胞凋亡等功能[1]。IGF-1缺乏将导致听力缺失，生长和智力发育迟缓[1]。我们现对IGF-1在听觉系统方面的作用及机制的研究进展作一综述。
1 IGF-1在神经组织中的作用
IGF-1是由70个氨基酸组成的多功能蛋白，主要由肝细胞合成和分泌，在脊椎动物生长和损伤修复过程中起着重要的作用[2]。IGF-1是神经系统生长发育必需的一种生长因子[3]。IGF-1在正常的成熟脑组织中，如神经细胞和神经胶质细胞中，始终保持着低水平表达，其通过调节神经细胞的生长和分化，维持成年脑的正常功能，同时，它可抑制细胞凋亡，有助于细胞受损后的功能恢复[4-5]。Wang等[3]在研究大脑中动脉闭塞所致的局部缺血缺氧的活体模型和脑微血管上皮细胞的糖氧剥夺培养的
研究中，发现缺血缺氧大鼠血清、受损脑组织和培养的脑微血管上皮细胞中的IGF-1的表达增加，认为缺血缺氧脑组织功能恢复的治疗策略是早期恢复IGF-1系统的功能。
Emel等[6]研究了IGF-1在坐骨神经挤压性损伤后功能修复中的作用，发现损伤30d后，与生理盐水治疗组比较，IGF-1治疗组神经功能恢复更好，感觉功能恢复到基础水平的时间更短，可能是IGF-1通过增加轴突的再生而加速神经功能的恢复。Kong等[7]研究发现，在硫酸卡那霉素慢性致聋后的第7、14、28、56和70d，蜗神经背核局部IGF-1 mRNA表达持续上调，其可能通过调节神经元的合成代谢和提供神经营养支持参与梭形细胞和听神经-梭形细胞突触超微结构的重塑。上述研究表明，IGF-1维持神经组织的生长发育，并在神经组织损伤修复中发挥重要作用。
2 IGF-1保护耳蜗细胞的机制
耳蜗细胞凋亡是听力下降的主要原因之一[8]。IGF-1在调节耳蜗生长、发育和分化的过程中发挥重要的作用，IGF-1基因突变会导致人和小鼠听觉缺失[9]。在培养条件下，IGF-1调节内耳细胞增殖、分化和存活[10]。研究表明，IGF-1基因突变严重影响发育期耳蜗的生长发育，IGF-1基因敲除小鼠耳蜗的容积和蜗螺旋神经节减少[9]。Wnt作为一类分泌型糖蛋白，调控细胞生长、分化及凋亡[11]。经典的Wnt/β-catenin信号通路在器官的分化和增殖中发挥着重要的作用，研究证实该信号通路在听基板发育成耳蜗的过程中调节其大小[12]。宫亮等[13]通过体外培养新生小鼠耳蜗基底膜研究了Wnt通路对IGF-1抑制小鼠毛细胞凋亡的作用，发现与庆大霉素+Wnt通路阻断剂组比较，庆大霉素+Wnt通路阻断剂组+IGF-1组，耳蜗细胞凋亡数量及Caspase-3 mRNA和蛋白表达明显下降，表明IGF-1可能通过激活Wnt通路抑制毛细胞凋亡，其具体机制尚需进一步研究。
水杨酸盐致聋是典型的可逆的听力缺失模型。Im等[14]研究发现，水杨酸盐注射3h和72h后，耳蜗血管纹IGF-1和IGF-2表达显著增高，推测IGF可能在水杨酸可逆耳毒性中起着重要的保护作用。在内耳，IGF-1通过一个复杂的胞内分子网络，级联触发依赖于由配体和受体决定的细胞信号系统而发挥作用[9]。IGF-1和IGF1R结合后，激活细胞内一系列信号通路，通过RAF、AKT和p38 MAPK蛋白激酶调节AP1、MEF2、FoxM1和FoxP3等转录因子的表达活性，从而调节耳蜗细胞的细胞周期和新陈代谢[9]。感音神经性耳聋主要由毛细胞损害所致，由于哺乳动物出生后毛细胞和支持细胞不能增殖，感音神经性耳聋难以治愈[15]。研究发现，IGF-1可以保护噪音和缺血缺氧对毛细胞的损害[16]。为了研究IGF-1的下游信号通路，Hayashi等[15]研究IGF-1对新霉素致新生小鼠毛细胞损害的保护作用时，发现IGF-1能同时激活PI3K/Akt和MEK/ERK两个通路，从而维持受损耳蜗毛细胞的数量。其中，PI3K/Akt通路通过抑制细胞凋亡保护耳蜗内毛细胞，MEK/ERK通路通过激活外毛细胞外侧的支持细胞的细胞周期，进而维持外毛细胞的数量[15]。研究还证实，依靠IGF信号下游区的PI3K/Akt和MEK/ERK两个通路的级联激活，IGF能上调耳蜗支持细胞生长相关蛋白和神经生长因子-1的表达[16]。以上研究表明，IGF-1通过多种信号转导途径激活细胞周期和抑制细胞凋亡，从而参与耳蜗细胞正常的生长、发育和分化，以及在耳蜗细胞损伤时参与维持细胞的存活和修复。
3 IGF-1防治耳聋的研究进展
突发性聋是临床上较常见的感音神经性耳聋，最常见的治疗方法是全身应用糖皮质激素[17-18]，但对糖皮质激素抵抗的患者无效。研究显示IGFR或IGF杂合子突变的患者没有表现出显著的耳聋[19]，这意味着部分的IGF-1信号通路存在仍能使内耳正常发育[15]。Hayashi等[10]研究发现IGF-1可有效治疗突发性聋。2007年，Lee等[20]首次将含有重组人胰岛素样生长因子-1（recombinant human insulin-like growth factor-1，rhIGF-1）的明胶水凝胶注入噪音所致耳聋豚鼠的圆窗膜上，结果发现，rhIGF-1通过明胶水凝胶可持续地进入内耳，可有效降低噪音性聋豚鼠ABR的阈值，病理组织学检查发现rhIGF-1治疗组外毛细胞存活的数量明显增加，研究表明rhIGF-1可有效治疗噪音性聋。2012年，Nakagawa等[21]将这种方法应用于临床治疗突发性聋。在治疗25名对类固醇激素抵抗的突发性聋患者时，Nakagawa等将含rhIGF-1的明胶水凝胶注入中耳圆窗膜处，平均局部用药4周后，纯音听力检测结果显示0.25kHz、0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz频率的阈值和平均阈值都发生了明显的变化。阈值降低10分贝的患者在治疗4周后出现疗效并保持稳定，而阈值降低20分贝的患者则是在观察期内逐渐降低。李永贺等[22]通过鼓阶开窗微孔技术将IGF-1注入内耳鼓阶，研究IGF-1对庆大霉素致聋豚鼠的治疗作用，扫描电镜发现与对照组比较，IGF-1组毛细胞受损减轻，同时，IGF-1治疗组受损毛细胞表面有指状微绒毛生长。他们认为局部应用IGF-1可以改善豚鼠受损听力，减轻庆大霉素耳毒性的继续损伤。通过分析IGF-1纯合子突变小鼠的听性脑干反应，发现在所有测试频率双耳呈感音神经性听力缺失以及对听觉刺激延迟应答，Cediel等[23]认为IGF-1纯合子突变小鼠可以作为研究人综合征性耳聋的新模型。
4 展望
IGF-1是一种容易扩散的蛋白，全身使用IGF-1有显著的副作用[24]。因此，全身应用外源性IGF-1以促进受损神经元的恢复可能没有必要，且存在一定的风险[7]。Tokunou等[25]研究發现，局部应用IGF-1有助于组织的修复和再生，还可减少全身使用所致的副作用。近年来，纳米技术和干细胞的应用，给耳聋干预治疗带来了新的可能性。显微外科手术的广泛应用，使耳蜗局部给药的治疗方法逐渐进入临床医师的视野。我们可以预期局部应用IGF-1在防治耳聋方面有着不可小视的前景，然而同时，也需要更多的研究来解决药物载体和简化给药途径的问题。
[参考文献]
[1] Varela-Nieto I，Murillo-Cuesta S，Rodríguez-de la Rosa L， et al.IGF-I deficiency and hearing loss： molecular clues and clinical implications[J].Pediatr Endocrinol Rev，2013，10（4）：460-472.
[2] Foulstone E，Prince S，Zaccheo O，et al.Insulin-like growth factor ligands，receptors，and binding proteins in cancer[J].J Pathol，2005，205（2）：145-153.
[3] Wang J，Tang Y，Zhang W，et al.Insulin-like growth factor-1 secreted by brain microvascular endothelial cells attenuates neuron injury upon ischemia[J].FEBS J，2013，280（15）：3658-3668.
[4] Varela-Nieto I，Hartl M，Goroape I，et al.Anti-apoptotic actions of insulin-like growth factors：lessons from development and implications in neoplastic celltransformation[J].Curr Pharm Des，2007，13（7）： 687-703.
[5] Magariños M，Aburto MR，Sánchez-Calderón H，et al.RAF kinase activity regulates neuroepithelial cell proliferation and neuronal progenitor cell differentiation during early inner ear development[J].PLoS One，2010，5（12）：e14435.
[6] Emel E，Ergün SS，Kotan D，et al.Effects of insulin-like growth factor-I and platelet-rich plasma on sciatic nerve crush injury in a rat model[J].J Neurosurg，2011，114（2）：522-528.
[7] Kong WJ，Yin ZD，Fan GR，et al.Time course of neuronal and synaptic plasticity in dorsal cochlear nucleus of guinea pig following chronic kanamycin- induced deafness[J].Brain Res，2010，1328：118-129.
[8] Hoang Dinh E，Ahmad S，Chantg Q，et al.Diverse deafness mechanisms of connexin mutations revealed by studies using in vitro approaches and mouse models[J].Brain Res，2009，1277：52-69.
[9] Murillo-Cuesta S，Rodríguez-de la Rosa L，Cediel R，et al.The role of insulin-like growth factor-I in the physiopathology of hearing[J].Front Mol Neurosci，2011，4：11.
[10] Camarero G，Villar MA，Contreras J，et al.Cochlear abnormalities in insulin-like growth factory mouse mutants[J].Hear Res，2002，170（1-2）：2-11.
[11] 何欢，彭维杰.β-catenin的研究进展[J].实用临床医学，2010，11（10）：120-123.
[12] Jacques BE，Puligilla C，Weichert RM，et al.A dual function for canonical Wnt/β-catenin signaling in the developing mammalian cochlea[J].Development，2012，139（23）：4395-4404.
[13] 宫亮，李里，陈冬. Wnt通路对胰岛素样生长因子-1抑制小鼠毛细胞凋亡的作用[J].中国生化药物杂志，2012，33（6）：766-768.
[14] Im GJ，Choi J，Chang JW，et al.Expression of insulin-like growth factors in a mouse model of salicylate ototoxicity[J].Clin Exp Otorhinolaryngol，2010，3（3）：115-121.
[15] Hayashi Y，Yamamoto N，Nakagawa T，et al.Insulin-like growth factors 1 inhibits hair-cell apoptosis and promotes the cell cycle of supporting cells by activating different downstream cascades after pharmacological hair cell injury in neonatal mice[J].Mol Cell Neurosci，2013，56：29-38.
[16] Hayashi Y，Yamamoto N，Nakagawa T，et al.Insulin-like growth factor 1 induces the transcription of Gap43 and Ntn1 during hair cell protection in the neonatal murine cochlea[J].Neurosci Lett，2014，560：7-11.
[17] Schreiber BE，Agrup C，Haskard DO，et al.Sudden sensorineural hearing loss[J].Lancet，2010，375：1203-1211.
[18] Rohrmeier C，Koemm N，Babilas P，et al.Sudden sensorineural hearing loss： systemic steroid therapy and the risk of glucocorticoid- induced hyperglycemia[J].Eur Arch Otorhinolaryngol，2013，270（4）：1255-1261.
[19] Klammt J，Kiess，Pfäffle R.IGF1R mutations as cause of SGA[J].Best Pract Res Clin Endocrinol Metab，2011，25（1）：191-206.
[20] Lee KY，Nakagawa T，Okano T，et al.Novel therapy for hearing loss：delivery of insulin-like growth factor 1 to the cochlea using gelatin hydrogel[J].Otol Neurotol，2007，28（7）：976-981.
[21] Nakagawa T，Ogino-Nishimura E，Hiraumi H，et al.Audiometric outcomes of topical IGF1 treatment for sudden deafness refractory to systemic steroids[J].Otol Neurotol，2012，33（6）：941-946.
[22] 李永賀，陈浩，郭梦和.鼓阶开窗微孔技术注入胰岛素样生长因子-1对庆大霉素致聋豚鼠的治疗[J].南方医科大学学报，2008，28（2）：200-203.
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[23] Cediel R，Riquelme R，Contreras J，et al.Sensorineural hearing loss in insulin-like growth factor I-null mice： a new model of human deafness[J].Eur J Neurosci，2006，23（2）：587-590.
[24] Wilkinson-Berka JL，Wraight C，Werther G.The role of growth hormone，insulin-like growth factor and somatostatin in diabetic retinopathy[J].Curr Med Chem，2006，13：3307-3317.
[25] Tokunou T， Miller R， Patwari P，et al.Engineering insulin-like growth factor-1 for local delivery[J]. FASEB J，2008，22：1886-1893.
（收稿日期：2014-02-17）
[关键词] 胰岛素样生长因子-1；感音神经性耳聋；凋亡；信号转导
[中图分类号] R764.4 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2014）09-53-04
The progress of IGF-1 in preventing and curing sensorineural hearing loss and its mechanism
TU Houyi1,2 CHEN Qian1 YIN Zedeng1,3
1.Department of Otorhinolaryngology,the Affiliated Hospital of Luzhou Medical College,Luzhou 646000,China; 2.Department of Otorhinolaryngology,Fourth People's Hospital of Zigong City,Zigong 643000,China;3.Department of Surgery,Yibin Hospital of the Affiliated Hospital of Luzhou Medical College,Luzhou 646000,China
[Abstract] Sensorineural hearing loss is a common disease and apoptosis of cochlear cells is one of the most common causes. Insulin like growth factor-1(IGF-1) activates cell cycle and inhibits apoptosis by diverse signal transduction pathways,plays an important role in the regulation of cochlear growth, development and differentiation,and maintaining cochlear survival and recovery under cochlear cell damage. There were some progresses in the treatments of sudden deafness and drug deafness by local application of IGF-1.
[Key words] Insulin-like growth factor 1;Sensorineural hearing loss;Apoptosis;Signal transduction
胰島素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）是一种神经营养因子，具有促进细胞合成代谢，激活细胞生长、增殖和分化，抑制细胞凋亡等功能[1]。IGF-1缺乏将导致听力缺失，生长和智力发育迟缓[1]。我们现对IGF-1在听觉系统方面的作用及机制的研究进展作一综述。
1 IGF-1在神经组织中的作用
IGF-1是由70个氨基酸组成的多功能蛋白，主要由肝细胞合成和分泌，在脊椎动物生长和损伤修复过程中起着重要的作用[2]。IGF-1是神经系统生长发育必需的一种生长因子[3]。IGF-1在正常的成熟脑组织中，如神经细胞和神经胶质细胞中，始终保持着低水平表达，其通过调节神经细胞的生长和分化，维持成年脑的正常功能，同时，它可抑制细胞凋亡，有助于细胞受损后的功能恢复[4-5]。Wang等[3]在研究大脑中动脉闭塞所致的局部缺血缺氧的活体模型和脑微血管上皮细胞的糖氧剥夺培养的
研究中，发现缺血缺氧大鼠血清、受损脑组织和培养的脑微血管上皮细胞中的IGF-1的表达增加，认为缺血缺氧脑组织功能恢复的治疗策略是早期恢复IGF-1系统的功能。
Emel等[6]研究了IGF-1在坐骨神经挤压性损伤后功能修复中的作用，发现损伤30d后，与生理盐水治疗组比较，IGF-1治疗组神经功能恢复更好，感觉功能恢复到基础水平的时间更短，可能是IGF-1通过增加轴突的再生而加速神经功能的恢复。Kong等[7]研究发现，在硫酸卡那霉素慢性致聋后的第7、14、28、56和70d，蜗神经背核局部IGF-1 mRNA表达持续上调，其可能通过调节神经元的合成代谢和提供神经营养支持参与梭形细胞和听神经-梭形细胞突触超微结构的重塑。上述研究表明，IGF-1维持神经组织的生长发育，并在神经组织损伤修复中发挥重要作用。
2 IGF-1保护耳蜗细胞的机制
耳蜗细胞凋亡是听力下降的主要原因之一[8]。IGF-1在调节耳蜗生长、发育和分化的过程中发挥重要的作用，IGF-1基因突变会导致人和小鼠听觉缺失[9]。在培养条件下，IGF-1调节内耳细胞增殖、分化和存活[10]。研究表明，IGF-1基因突变严重影响发育期耳蜗的生长发育，IGF-1基因敲除小鼠耳蜗的容积和蜗螺旋神经节减少[9]。Wnt作为一类分泌型糖蛋白，调控细胞生长、分化及凋亡[11]。经典的Wnt/β-catenin信号通路在器官的分化和增殖中发挥着重要的作用，研究证实该信号通路在听基板发育成耳蜗的过程中调节其大小[12]。宫亮等[13]通过体外培养新生小鼠耳蜗基底膜研究了Wnt通路对IGF-1抑制小鼠毛细胞凋亡的作用，发现与庆大霉素+Wnt通路阻断剂组比较，庆大霉素+Wnt通路阻断剂组+IGF-1组，耳蜗细胞凋亡数量及Caspase-3 mRNA和蛋白表达明显下降，表明IGF-1可能通过激活Wnt通路抑制毛细胞凋亡，其具体机制尚需进一步研究。
水杨酸盐致聋是典型的可逆的听力缺失模型。Im等[14]研究发现，水杨酸盐注射3h和72h后，耳蜗血管纹IGF-1和IGF-2表达显著增高，推测IGF可能在水杨酸可逆耳毒性中起着重要的保护作用。在内耳，IGF-1通过一个复杂的胞内分子网络，级联触发依赖于由配体和受体决定的细胞信号系统而发挥作用[9]。IGF-1和IGF1R结合后，激活细胞内一系列信号通路，通过RAF、AKT和p38 MAPK蛋白激酶调节AP1、MEF2、FoxM1和FoxP3等转录因子的表达活性，从而调节耳蜗细胞的细胞周期和新陈代谢[9]。感音神经性耳聋主要由毛细胞损害所致，由于哺乳动物出生后毛细胞和支持细胞不能增殖，感音神经性耳聋难以治愈[15]。研究发现，IGF-1可以保护噪音和缺血缺氧对毛细胞的损害[16]。为了研究IGF-1的下游信号通路，Hayashi等[15]研究IGF-1对新霉素致新生小鼠毛细胞损害的保护作用时，发现IGF-1能同时激活PI3K/Akt和MEK/ERK两个通路，从而维持受损耳蜗毛细胞的数量。其中，PI3K/Akt通路通过抑制细胞凋亡保护耳蜗内毛细胞，MEK/ERK通路通过激活外毛细胞外侧的支持细胞的细胞周期，进而维持外毛细胞的数量[15]。研究还证实，依靠IGF信号下游区的PI3K/Akt和MEK/ERK两个通路的级联激活，IGF能上调耳蜗支持细胞生长相关蛋白和神经生长因子-1的表达[16]。以上研究表明，IGF-1通过多种信号转导途径激活细胞周期和抑制细胞凋亡，从而参与耳蜗细胞正常的生长、发育和分化，以及在耳蜗细胞损伤时参与维持细胞的存活和修复。
3 IGF-1防治耳聋的研究进展
突发性聋是临床上较常见的感音神经性耳聋，最常见的治疗方法是全身应用糖皮质激素[17-18]，但对糖皮质激素抵抗的患者无效。研究显示IGFR或IGF杂合子突变的患者没有表现出显著的耳聋[19]，这意味着部分的IGF-1信号通路存在仍能使内耳正常发育[15]。Hayashi等[10]研究发现IGF-1可有效治疗突发性聋。2007年，Lee等[20]首次将含有重组人胰岛素样生长因子-1（recombinant human insulin-like growth factor-1，rhIGF-1）的明胶水凝胶注入噪音所致耳聋豚鼠的圆窗膜上，结果发现，rhIGF-1通过明胶水凝胶可持续地进入内耳，可有效降低噪音性聋豚鼠ABR的阈值，病理组织学检查发现rhIGF-1治疗组外毛细胞存活的数量明显增加，研究表明rhIGF-1可有效治疗噪音性聋。2012年，Nakagawa等[21]将这种方法应用于临床治疗突发性聋。在治疗25名对类固醇激素抵抗的突发性聋患者时，Nakagawa等将含rhIGF-1的明胶水凝胶注入中耳圆窗膜处，平均局部用药4周后，纯音听力检测结果显示0.25kHz、0.5kHz、1kHz、2kHz和4kHz频率的阈值和平均阈值都发生了明显的变化。阈值降低10分贝的患者在治疗4周后出现疗效并保持稳定，而阈值降低20分贝的患者则是在观察期内逐渐降低。李永贺等[22]通过鼓阶开窗微孔技术将IGF-1注入内耳鼓阶，研究IGF-1对庆大霉素致聋豚鼠的治疗作用，扫描电镜发现与对照组比较，IGF-1组毛细胞受损减轻，同时，IGF-1治疗组受损毛细胞表面有指状微绒毛生长。他们认为局部应用IGF-1可以改善豚鼠受损听力，减轻庆大霉素耳毒性的继续损伤。通过分析IGF-1纯合子突变小鼠的听性脑干反应，发现在所有测试频率双耳呈感音神经性听力缺失以及对听觉刺激延迟应答，Cediel等[23]认为IGF-1纯合子突变小鼠可以作为研究人综合征性耳聋的新模型。
4 展望
IGF-1是一种容易扩散的蛋白，全身使用IGF-1有显著的副作用[24]。因此，全身应用外源性IGF-1以促进受损神经元的恢复可能没有必要，且存在一定的风险[7]。Tokunou等[25]研究發现，局部应用IGF-1有助于组织的修复和再生，还可减少全身使用所致的副作用。近年来，纳米技术和干细胞的应用，给耳聋干预治疗带来了新的可能性。显微外科手术的广泛应用，使耳蜗局部给药的治疗方法逐渐进入临床医师的视野。我们可以预期局部应用IGF-1在防治耳聋方面有着不可小视的前景，然而同时，也需要更多的研究来解决药物载体和简化给药途径的问题。
[参考文献]
[1] Varela-Nieto I，Murillo-Cuesta S，Rodríguez-de la Rosa L， et al.IGF-I deficiency and hearing loss： molecular clues and clinical implications[J].Pediatr Endocrinol Rev，2013，10（4）：460-472.
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[3] Wang J，Tang Y，Zhang W，et al.Insulin-like growth factor-1 secreted by brain microvascular endothelial cells attenuates neuron injury upon ischemia[J].FEBS J，2013，280（15）：3658-3668.
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[6] Emel E，Ergün SS，Kotan D，et al.Effects of insulin-like growth factor-I and platelet-rich plasma on sciatic nerve crush injury in a rat model[J].J Neurosurg，2011，114（2）：522-528.
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[8] Hoang Dinh E，Ahmad S，Chantg Q，et al.Diverse deafness mechanisms of connexin mutations revealed by studies using in vitro approaches and mouse models[J].Brain Res，2009，1277：52-69.
[9] Murillo-Cuesta S，Rodríguez-de la Rosa L，Cediel R，et al.The role of insulin-like growth factor-I in the physiopathology of hearing[J].Front Mol Neurosci，2011，4：11.
[10] Camarero G，Villar MA，Contreras J，et al.Cochlear abnormalities in insulin-like growth factory mouse mutants[J].Hear Res，2002，170（1-2）：2-11.
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[13] 宫亮，李里，陈冬. Wnt通路对胰岛素样生长因子-1抑制小鼠毛细胞凋亡的作用[J].中国生化药物杂志，2012，33（6）：766-768.
[14] Im GJ，Choi J，Chang JW，et al.Expression of insulin-like growth factors in a mouse model of salicylate ototoxicity[J].Clin Exp Otorhinolaryngol，2010，3（3）：115-121.
[15] Hayashi Y，Yamamoto N，Nakagawa T，et al.Insulin-like growth factors 1 inhibits hair-cell apoptosis and promotes the cell cycle of supporting cells by activating different downstream cascades after pharmacological hair cell injury in neonatal mice[J].Mol Cell Neurosci，2013，56：29-38.
[16] Hayashi Y，Yamamoto N，Nakagawa T，et al.Insulin-like growth factor 1 induces the transcription of Gap43 and Ntn1 during hair cell protection in the neonatal murine cochlea[J].Neurosci Lett，2014，560：7-11.
[17] Schreiber BE，Agrup C，Haskard DO，et al.Sudden sensorineural hearing loss[J].Lancet，2010，375：1203-1211.
[18] Rohrmeier C，Koemm N，Babilas P，et al.Sudden sensorineural hearing loss： systemic steroid therapy and the risk of glucocorticoid- induced hyperglycemia[J].Eur Arch Otorhinolaryngol，2013，270（4）：1255-1261.
[19] Klammt J，Kiess，Pfäffle R.IGF1R mutations as cause of SGA[J].Best Pract Res Clin Endocrinol Metab，2011，25（1）：191-206.
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[21] Nakagawa T，Ogino-Nishimura E，Hiraumi H，et al.Audiometric outcomes of topical IGF1 treatment for sudden deafness refractory to systemic steroids[J].Otol Neurotol，2012，33（6）：941-946.
[22] 李永賀，陈浩，郭梦和.鼓阶开窗微孔技术注入胰岛素样生长因子-1对庆大霉素致聋豚鼠的治疗[J].南方医科大学学报，2008，28（2）：200-203.
（下转第页）
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（收稿日期：2014-02-17）