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[摘要] 腰腿痛随着我国人口老龄化加剧逐渐增多，其主要原因为椎间盘机械或退变而导致的压迫神经，对其分子机制研究较多，本文通过对近年终板退变与间盘膨出及腰腿痛有关高迁移族转移蛋白的近期研究进展进行分析和比较，以期总结其相关性，分析其不足，为临床腰椎间盘突出症的诊治提供新的思路和方法。
[关键词] 腰腿痛；高迁移族转移蛋白（HMGB1）；椎间盘退变
[中图分类号] R681.5 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2014）09-45-04
HMGB1-The new targets of lumbar retrograde degeneration disease treatment
ZHANG Zhehan YANG Xuejun
Department of Thoracic Lumbar Spine Surgery, the Second Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010010, China
[Abstract] China's aging population has intensified，the pain of lumbar retrograde degeneration disease patient were more and more，the cause were mechanical or intervertebral disc degeneration, there were more research on the molecular mechanism, this paper，we focused on the recent year papers of the relationship between HMGB1 of end plate degeneration and lumbocrural pain，we analyzed and compared, and summarized its relevance,and its insufficiency, we would provided the new mentality for the diagnosis and treatment of clinical lumbar intervertebral disc protrusion and methods.
[Key words] Lumbocrural pain; HMGB1; Lumbar retrograde degeneration disease
随着人口老龄化加重，老年病成为临床诊治的主要类型，其中尤以腰腿痛常见，其表现主要以长期慢性的腰腿部疼痛，进行性加重，不但长期给患者带来痛苦，而且影响其生活能力，给社会和家庭造成承重的负担。腰腿痛主要致病原因为腰椎间盘机械性或退化性损伤，髓核失去了髓核的固定作用，向外膨出，最后导致的压迫脊神经。近年来，有学者发现，腰腿痛患者不仅椎间盘有损伤表现，其对应上下终板也有损伤，以至于对髓核的固定作用下降而膨出，因此上下终板与椎间盘突出相关机制的研究对其治疗具有重要的意义。因此本研究通过对终板退变与椎间盘膨出及腰腿痛的近期研究进展进行分析和比较，以期总结其相关性，分析其不足，以指导临床腰腿痛的诊治。
1 软骨终板退变与腰腿痛相关性研究进展
1.1 软骨终板的解剖与生理
软骨终板的位置通常定义为位于椎骨椎体骨质下缘与椎间盘之间的软骨结构，其厚度较薄，一般小于1mm，其主要成分为软骨细胞和基质，软骨细胞分泌细胞外基质，构成基质的的蛋白多糖和胶原蛋白，对位软骨细胞的代谢具有重要的作用。其基质成分的变化会影响软骨细胞的结构和生物学性能，其膠原成分主要是Ⅱ型胶原，为其构成软骨终板的纤维网状支架[1]。
1.2 软骨终板营养椎间盘作用研究进展
成人椎间盘无血管，其主要营养为椎体和椎间盘间组织液的交换，近期的研究发现，椎间盘营养主要是由其上下终板的组织液提供，其机制可能有以下几种：（1）营养通过椎体内动脉进入骨松质内的血窦，通过扩散机制到椎间盘，以对椎间盘提供营养。（2）纤维环表面毛细血管将营养输送到纤维环外层，通过外层到内层的渗透营养髓核。有学者研究发现[2]，椎间盘营养主要是通过软骨终板微血管所供应，一旦微血管遭到破坏，椎间盘的营养失去供应，代谢产物无法排出，间盘细胞坏死导致间盘退变，因此终板微血管形态结构及数量的改变成为椎间盘退变的主要原因[3]。研究发现，软骨终板血管分布面积与椎间盘退变程度成反比，即面积减小程度越大，椎间盘退变越严重，所以软骨终板血管分布面积成为衡量间盘退变的重要指标。
1.3 椎骨软骨终板对整个脊柱力学作用
软骨终板具有一定的弹性，对于保护椎体和间盘正常形态、缓冲重力具有重要的作用。由于脊柱超常负荷及慢性疲劳损伤导致的终板损伤、钙化等组织学改变，微观软骨细胞变性、坏死与溶解钙化，导致椎体和间盘失去保护而损伤，诱发椎间盘退变和损伤的发生[4]。
1.4 椎骨软骨终板退变与间盘退变机制研究
椎间盘退变与人体机体内外环境变化相关，外环境主要是外界损伤及非正常应力加载导致的机械性损伤，内环境的变化主要与软骨终板损伤、血管退变，软骨终板细胞老化与凋亡、间盘内部氧化酶增多，基质分解与衰竭所致。其中最主要的原因是椎间盘成分变化导致的间盘营养、血供和生物化学成分的改变而导致的退变。
1.5 影响软骨终板退变的因素
研究表明，椎间盘软骨终板的退变在间盘化学成份方面表现为X型胶原蛋白增多而Ⅱ型减少，黏蛋白多糖含量降低，从而导致软骨终板水份降低，代谢障碍而退变钙化，软骨终板在正常生理状态下受力不均最终而导致的间盘退变。是多种因素共同作用的结果，大致可分为以下几点：（1）炎性因子导致软骨终板退变[5]；（2）细胞凋亡导致软骨终板退变；（3）异常应力导致软骨终板退变；（4）老龄导致软骨终板退变。其中对于软骨终板退变影响最大的则是炎性因子刺激因素。金大地等[5]发现白介素家族中1B和6随着软骨终板退变的逐渐加重而含量增加，肿瘤坏死因子α的含量与软骨终板退变成正比，白介素家族对软骨细胞具有破坏和损伤的作用，因此，降低软骨终板中白介素和肿瘤坏死因子的含量可以有效控制软骨终板损伤和间盘退变，此机制的发现可以为临床治疗椎间盘退变提供新的思路和方法，可能是一个新途径。而研究表明影响腰间盘退变的主要细胞因子为TNF-α和IL-1B，而与TNF-α和IL-1B相比，HMGB1出现时间较晚，持续时间较长，被称为晚期炎性细胞因子。但是HMGB1出现表达后，调控致使IL-1B与TNF-α得表达升高，使炎性扩大化。那么调控晚期炎性HMGB1的表达也可以达到预防和延缓椎间盘退变作用，并且更具有针对性及专一性。
2 高迁移族转移蛋白（HMGB1）
2.1 高迁移族转移蛋白分子结构与生理学作用
高迁移率族蛋白，英文全称为high mobility group protein，简称为HMG，生物医学界对其结构和特性进行划分，分为三个家族，分别为A、B、N，三个家族4/5的基因序列一致，其中B1分子量为25KD，由215个氨基酸构成，其电泳迁移速度较高，所以被称为高迁移族转移蛋白，氨基酸序列较为稳定保守，并广泛存在于灵长类动物的组织中，是细胞核内的泛白，人类的该蛋白N端为赖氨酸，C端为酸性氨基酸，因此通常被称为酸性尾巴，从N到C有A和B两个盒，其中A盒为9～79个氨基酸，B盒为89～163个氨基酸，酸性尾巴一般为186～215个氨基酸，测定其活性区域为B，其功能可复制全场的细胞因子活性，可引起细胞的炎症反应，且结构保守，而A盒可以拮抗B盒的炎症反应，其主要作用为抗炎[6]。
2.2 高迁移族转移蛋白的生物学功能
2.2.1 高迁移族转移蛋白介导炎性反应 研究发现，高迁移族转移蛋白可以与DNA非特异性结合，与DNA的转录调节相关，还可以使DNA的结构发生变化，使DNA的转录结合点暴露，同样，高迁移族转移蛋白还可以调节激素受体、核因子等转录活性[7]，组织间高迁移族转移蛋白可诱导炎症细胞分泌表达白介素家族（1，6，8）和肿瘤坏死因子α、血管细胞年度因子等，同样，炎症因子又可以促进高迁移族转移蛋白的分泌，形成正循环曲线式增长，使细胞因子分泌保持和放大，促进机体炎症反应[8]，有研究表明，高迁移族转移蛋白对于关节炎、脓毒血症、胸膜炎、支气管炎、肾炎、心肌炎等各类疾病的炎症损伤均有促进作用。近期有报道，在研究椎间盘损伤和终板软骨退变中也有其介导的炎症反应[9]。
2.2.2 高迁移族转移蛋白参与适应性免疫应答 高迁移族转移蛋白是炎性细胞发挥功能所必需，高迁移族转移蛋白及其截短形式B盒均可上调人单核细胞来源的炎性细胞的表达CD83、CD54、CD80、CD40、CD58及MHCII类分子等，并促使其分泌白细胞介素（1，2，6，8）和肿瘤坏死因子等促炎细胞因子的释放。
2.2.3 高迁移族转移蛋白直接作用于T、B淋巴细胞 成熟的免疫細胞通过分泌高迁移族转移蛋白而促进CD4+T细胞增殖、成熟和分化为Th1细胞高迁移族转移蛋白参与B细胞活化[10]。
2.3 高迁移族转移蛋白的分泌与释放
2.3.1 被动释放 高迁移族转移蛋白可由坏死的细胞被动释放[11-18]，研究显示，细胞受到物理、生物因素和化学因素等外界因素的作用，可引起组织细胞凋亡坏死和损伤，细胞凋亡后高迁移族转移蛋白存于凋亡细胞核内，高迁移族转移蛋白与DNA的结合程度与组蛋白去乙酰化程度成反比，因此如果外界干预药物治疗减少去乙酰化，就可以减少高迁移族转移蛋白释放到细胞外引起的炎症损伤。
2.3.2 主动分泌 当组织中炎症损伤后释放炎症因子或者是组织本身的缺氧反应导致的过氧化酶的释放，可诱导炎症细胞大量释放高迁移族转移蛋白，其主要分泌方式为通过分泌性溶酶体分泌，或者通过另外方式，HMGB1亦可通过磷酸化和甲基化而被分泌[19-24]。
3 展望与不足
通过以上的分析可知，椎骨终板承担着保护椎骨上下面及椎间盘的正常生理和生物力学载荷的功能，对于椎间盘的正常生理代谢具有重要的意义，椎间盘及软骨终板的退变和损伤有着密切的关系，且相关机制复杂[25-26]，而影响腰椎软骨终板退变的主要因素是炎性因子刺激因素，而HMGB1以复杂的细胞因子分泌调节网络而维持与放大炎症反应，致使腰椎软骨终板退变增快，腰椎退行性疾病发病率升高。高迁移族转移蛋白在终板软骨与椎间盘退变中发挥一定的作用，高迁移族转移蛋白如何产生介导炎症，具体机制尚待研究，HMGB1如何产生，如何诱导炎症反应，其炎症因子间相互作用如何，炎症因子如何对椎间盘髓核及纤维环细胞损伤，损伤机制有何区别，如何干扰其介导的损伤反应等一系列问题有待深入研究；并且胞外高迁移族转移蛋白不仅可以直接参与炎性免疫反应，也可以通过其他内源性炎症通路激活APC，而内源性通路激活机制如何，其干扰因素有哪些？从而启动、增强适应性免疫应答，并参与腰椎软骨终板退变的发生及发展，下一步将进一步研究其对椎间盘和终板软骨的炎症作用机制，为探索椎间盘损伤和退变的防治及治疗的新方法提供参考。
[参考文献]
[1] 赵浩，李新志.Asporin与椎间盘退变的关系研究进[J].实用医学杂志，2013，29（24）：3964-3966.
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[3] 李丽，周治国，王敏，等.ADC值评估腰椎间盘退变程度的研究[J].放射学实践，2013，28（12）：1279-1282.
[4] 井夫杰，詹红生，张静.手法对实验性退变兔颈软骨终板超微结构的影响[J].中医正骨，2006，18（5）：7-8.
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[9] 杜炎鑫，佟德民，邓晋丰，等.纤维环穿刺法建立兔腰椎间盘退变模型[J].南京中医药大学学报，2013，29（5）：459-461.
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[11] 王琨，王锋，吴小涛，等.基质细胞衍生因子-1在人正常和退变椎间盘中的表达、分布及意义[J].中国脊柱脊髓杂志，2013，23（10）：916-923.
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[22] 裘淑荣，胡跃波，郝文杰，等.基因治疗兔颈椎间盘软骨终板钙化的实验研究[J].现代中西医结合杂志，2008，17（18）：2775-2777.
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（收稿日期：2013-12-10）
[关键词] 腰腿痛；高迁移族转移蛋白（HMGB1）；椎间盘退变
[中图分类号] R681.5 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2014）09-45-04
HMGB1-The new targets of lumbar retrograde degeneration disease treatment
ZHANG Zhehan YANG Xuejun
Department of Thoracic Lumbar Spine Surgery, the Second Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010010, China
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1 软骨终板退变与腰腿痛相关性研究进展
1.1 软骨终板的解剖与生理
软骨终板的位置通常定义为位于椎骨椎体骨质下缘与椎间盘之间的软骨结构，其厚度较薄，一般小于1mm，其主要成分为软骨细胞和基质，软骨细胞分泌细胞外基质，构成基质的的蛋白多糖和胶原蛋白，对位软骨细胞的代谢具有重要的作用。其基质成分的变化会影响软骨细胞的结构和生物学性能，其膠原成分主要是Ⅱ型胶原，为其构成软骨终板的纤维网状支架[1]。
1.2 软骨终板营养椎间盘作用研究进展
成人椎间盘无血管，其主要营养为椎体和椎间盘间组织液的交换，近期的研究发现，椎间盘营养主要是由其上下终板的组织液提供，其机制可能有以下几种：（1）营养通过椎体内动脉进入骨松质内的血窦，通过扩散机制到椎间盘，以对椎间盘提供营养。（2）纤维环表面毛细血管将营养输送到纤维环外层，通过外层到内层的渗透营养髓核。有学者研究发现[2]，椎间盘营养主要是通过软骨终板微血管所供应，一旦微血管遭到破坏，椎间盘的营养失去供应，代谢产物无法排出，间盘细胞坏死导致间盘退变，因此终板微血管形态结构及数量的改变成为椎间盘退变的主要原因[3]。研究发现，软骨终板血管分布面积与椎间盘退变程度成反比，即面积减小程度越大，椎间盘退变越严重，所以软骨终板血管分布面积成为衡量间盘退变的重要指标。
1.3 椎骨软骨终板对整个脊柱力学作用
软骨终板具有一定的弹性，对于保护椎体和间盘正常形态、缓冲重力具有重要的作用。由于脊柱超常负荷及慢性疲劳损伤导致的终板损伤、钙化等组织学改变，微观软骨细胞变性、坏死与溶解钙化，导致椎体和间盘失去保护而损伤，诱发椎间盘退变和损伤的发生[4]。
1.4 椎骨软骨终板退变与间盘退变机制研究
椎间盘退变与人体机体内外环境变化相关，外环境主要是外界损伤及非正常应力加载导致的机械性损伤，内环境的变化主要与软骨终板损伤、血管退变，软骨终板细胞老化与凋亡、间盘内部氧化酶增多，基质分解与衰竭所致。其中最主要的原因是椎间盘成分变化导致的间盘营养、血供和生物化学成分的改变而导致的退变。
1.5 影响软骨终板退变的因素
研究表明，椎间盘软骨终板的退变在间盘化学成份方面表现为X型胶原蛋白增多而Ⅱ型减少，黏蛋白多糖含量降低，从而导致软骨终板水份降低，代谢障碍而退变钙化，软骨终板在正常生理状态下受力不均最终而导致的间盘退变。是多种因素共同作用的结果，大致可分为以下几点：（1）炎性因子导致软骨终板退变[5]；（2）细胞凋亡导致软骨终板退变；（3）异常应力导致软骨终板退变；（4）老龄导致软骨终板退变。其中对于软骨终板退变影响最大的则是炎性因子刺激因素。金大地等[5]发现白介素家族中1B和6随着软骨终板退变的逐渐加重而含量增加，肿瘤坏死因子α的含量与软骨终板退变成正比，白介素家族对软骨细胞具有破坏和损伤的作用，因此，降低软骨终板中白介素和肿瘤坏死因子的含量可以有效控制软骨终板损伤和间盘退变，此机制的发现可以为临床治疗椎间盘退变提供新的思路和方法，可能是一个新途径。而研究表明影响腰间盘退变的主要细胞因子为TNF-α和IL-1B，而与TNF-α和IL-1B相比，HMGB1出现时间较晚，持续时间较长，被称为晚期炎性细胞因子。但是HMGB1出现表达后，调控致使IL-1B与TNF-α得表达升高，使炎性扩大化。那么调控晚期炎性HMGB1的表达也可以达到预防和延缓椎间盘退变作用，并且更具有针对性及专一性。
2 高迁移族转移蛋白（HMGB1）
2.1 高迁移族转移蛋白分子结构与生理学作用
高迁移率族蛋白，英文全称为high mobility group protein，简称为HMG，生物医学界对其结构和特性进行划分，分为三个家族，分别为A、B、N，三个家族4/5的基因序列一致，其中B1分子量为25KD，由215个氨基酸构成，其电泳迁移速度较高，所以被称为高迁移族转移蛋白，氨基酸序列较为稳定保守，并广泛存在于灵长类动物的组织中，是细胞核内的泛白，人类的该蛋白N端为赖氨酸，C端为酸性氨基酸，因此通常被称为酸性尾巴，从N到C有A和B两个盒，其中A盒为9～79个氨基酸，B盒为89～163个氨基酸，酸性尾巴一般为186～215个氨基酸，测定其活性区域为B，其功能可复制全场的细胞因子活性，可引起细胞的炎症反应，且结构保守，而A盒可以拮抗B盒的炎症反应，其主要作用为抗炎[6]。
2.2 高迁移族转移蛋白的生物学功能
2.2.1 高迁移族转移蛋白介导炎性反应 研究发现，高迁移族转移蛋白可以与DNA非特异性结合，与DNA的转录调节相关，还可以使DNA的结构发生变化，使DNA的转录结合点暴露，同样，高迁移族转移蛋白还可以调节激素受体、核因子等转录活性[7]，组织间高迁移族转移蛋白可诱导炎症细胞分泌表达白介素家族（1，6，8）和肿瘤坏死因子α、血管细胞年度因子等，同样，炎症因子又可以促进高迁移族转移蛋白的分泌，形成正循环曲线式增长，使细胞因子分泌保持和放大，促进机体炎症反应[8]，有研究表明，高迁移族转移蛋白对于关节炎、脓毒血症、胸膜炎、支气管炎、肾炎、心肌炎等各类疾病的炎症损伤均有促进作用。近期有报道，在研究椎间盘损伤和终板软骨退变中也有其介导的炎症反应[9]。
2.2.2 高迁移族转移蛋白参与适应性免疫应答 高迁移族转移蛋白是炎性细胞发挥功能所必需，高迁移族转移蛋白及其截短形式B盒均可上调人单核细胞来源的炎性细胞的表达CD83、CD54、CD80、CD40、CD58及MHCII类分子等，并促使其分泌白细胞介素（1，2，6，8）和肿瘤坏死因子等促炎细胞因子的释放。
2.2.3 高迁移族转移蛋白直接作用于T、B淋巴细胞 成熟的免疫細胞通过分泌高迁移族转移蛋白而促进CD4+T细胞增殖、成熟和分化为Th1细胞高迁移族转移蛋白参与B细胞活化[10]。
2.3 高迁移族转移蛋白的分泌与释放
2.3.1 被动释放 高迁移族转移蛋白可由坏死的细胞被动释放[11-18]，研究显示，细胞受到物理、生物因素和化学因素等外界因素的作用，可引起组织细胞凋亡坏死和损伤，细胞凋亡后高迁移族转移蛋白存于凋亡细胞核内，高迁移族转移蛋白与DNA的结合程度与组蛋白去乙酰化程度成反比，因此如果外界干预药物治疗减少去乙酰化，就可以减少高迁移族转移蛋白释放到细胞外引起的炎症损伤。
2.3.2 主动分泌 当组织中炎症损伤后释放炎症因子或者是组织本身的缺氧反应导致的过氧化酶的释放，可诱导炎症细胞大量释放高迁移族转移蛋白，其主要分泌方式为通过分泌性溶酶体分泌，或者通过另外方式，HMGB1亦可通过磷酸化和甲基化而被分泌[19-24]。
3 展望与不足
通过以上的分析可知，椎骨终板承担着保护椎骨上下面及椎间盘的正常生理和生物力学载荷的功能，对于椎间盘的正常生理代谢具有重要的意义，椎间盘及软骨终板的退变和损伤有着密切的关系，且相关机制复杂[25-26]，而影响腰椎软骨终板退变的主要因素是炎性因子刺激因素，而HMGB1以复杂的细胞因子分泌调节网络而维持与放大炎症反应，致使腰椎软骨终板退变增快，腰椎退行性疾病发病率升高。高迁移族转移蛋白在终板软骨与椎间盘退变中发挥一定的作用，高迁移族转移蛋白如何产生介导炎症，具体机制尚待研究，HMGB1如何产生，如何诱导炎症反应，其炎症因子间相互作用如何，炎症因子如何对椎间盘髓核及纤维环细胞损伤，损伤机制有何区别，如何干扰其介导的损伤反应等一系列问题有待深入研究；并且胞外高迁移族转移蛋白不仅可以直接参与炎性免疫反应，也可以通过其他内源性炎症通路激活APC，而内源性通路激活机制如何，其干扰因素有哪些？从而启动、增强适应性免疫应答，并参与腰椎软骨终板退变的发生及发展，下一步将进一步研究其对椎间盘和终板软骨的炎症作用机制，为探索椎间盘损伤和退变的防治及治疗的新方法提供参考。
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（收稿日期：2013-12-10）