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[摘 要]据美国疾病控制中心（CDC）的资料表明，有13300例住院患者，是因为对所使用的抗菌药物耐药，细菌感染得不到有效控制而死亡。几十年当中，人类发明了大量的抗菌药物，目前应用于临床的已有100多种，新的抗菌药物也不断问世。随着抗菌药物投入临床应用，同时耐药菌株也在不断产生。耐药细菌的产生，很大程度上应归结为几十年来，人类大量使用抗菌药物的结果。细菌在大范围选择性压力下，保留了它们当中最耐药的菌株。
[关键词]抗菌素 细菌 菌株
中图分类号：TQ455.5 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2015）06-0003-01
一、细菌耐药性变异的趋势
近些年来通过临床上发现的耐药细菌的变迁有多个主要表现，现初步介绍以下几种：（1）出现耐万古霉素屎肠球菌（VRE）感染；（2）耐青霉素和耐头孢菌素的草绿色链球菌（PRS）的出现；（3）耐青霉素肺炎球菌（PRP）在世界范围，包括许多国家和地区传播；（4）产生超广谱β-内酰胺酶（ESBL）耐药细菌变异。
1.耐万古霉素的屎肠球菌
九十年代初美国统计肠球菌在菌血症中已占第三位，并且还在不断增长。目前，肠球菌耐药谱愈来愈广泛，表现为高水平耐青霉素，高水平耐氨基糖甙类及耐万古霉素，屎肠球菌比粪肠球菌要严重得多。过去治疗肠球菌感染，特别是心内膜炎，用庆大霉素加青霉素或氨苄青霉素，协同效果很好，自从出现对这两类药物高水平耐药后，不得不改用万古霉素。肠球菌的多重耐药性也很严重，它可包括因产生过量的PBP和合成大量β-内酰胺酶，出现高水平耐青霉素。
2.耐青霉素和耐头孢菌素的草绿色链球菌
最初链球菌的分类基础是以其不同溶血能力为依据。在细菌培养中，菌落周围有草绿色溶血环，称甲型或α溶血，这类链球菌亦称草绿色链球菌。以前，认为它们在大多数情况下是以正常菌群定植在咽部，不引起任何症状和疾病，1983年后相继报道由它们引起的脑膜炎，心内膜炎及手术后的软组织感染等，进一步证明，在患者因疾病或治疗后抵抗力下降情况下，可以引起机会性感染。长期以来，青霉素是治疗链球菌病首选药物。近来有关耐青霉素和耐头孢菌素类的草绿色链球菌感染报道在增加。我们的研究工作仍不能停止。
3.耐青霉素肺炎球菌
肺炎球菌是引起危及生命的院外感染的最主要的病原菌。该菌引起的全球病死率与结核病相似，每年约300～500万人死亡。长期以来该菌一直对青霉素高度敏感，其MIC为0.005～0.001μg/ml。首次发现耐青霉素肺炎球菌（MIC 0.1μg/ml）后，九十年代中下期又发现多重耐药肺炎球菌流行。该菌除对青霉素耐药外，对氯霉素、克林霉素、利福平等多种抗生素耐药。
4.超广谱β-内酰胺酶（ESBL）耐药细菌
大多数革兰阴性杆菌对β-内酰胺类的耐药性是由质粒介导的β-内酰胺酶引起，常见者为TEM-1，肺炎克雷伯杆菌主要产生SHV-1，绿脓杆菌主要产生PSE-1，这些酶能分解氨苄西林、羧苄西林、头孢噻吩、头孢孟多、哌拉西林等，但不能产生分解广谱头孢菌素、单环类和头霉菌素类。80年代中期，肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷菌、阴沟肠杆菌等开始出现质粒介导广谱β-内酰胺酶，可破坏氧肟类（oxy imino-）β-内酰胺类抗生素，包括头孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松及氨曲南等，有些与TEM酶有关，有些和SHV酶有关。这组由质粒介导超广谱β-内酰胺酶，变异速度快，已多达33种。
二、药物的抗菌性研究动态
针对耐药菌株日渐增加的情况，目前抗菌药物主要研究重点就放在对耐药菌有效的新药开发方面。
1.β-内酰胺类与β-内酰胺酶抑制剂复合制剂
目前，临床上采用的是不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂，该类化合物当与细菌β-内酰胺酶接触后，即作用于它们的活性部位，使其失活。此酶有一个特点是其作用随着时间的延长而效果增强，所以又称为“进行性抑制剂”，现临床应用的舒巴坦就是这一类酶抑制剂。
2.对β-内酰胺酶稳定的新一类广谱抗生素
2.1 头孢菌素类
头孢菌素类药物开发是抗生素中最快的，品种也较多，第一、二、三代已在我国较广泛使用，目前已成功地开发出第四代，其化学结构特点是在头孢烯环的C3引入阳离子季胺基，具有良好的亲水性，药物易透过细菌外膜的膜孔，作用于PBP靶位。该类头孢菌素对TEM、OXA与SHA-A酶有极强的抑制作用，对产染色体β-内酰胺酶的肠杆菌属与绿脓杆菌的假单胞属变异株抗菌活性明显加强。由于它与染色体β-内酰胺酶亲和力低，所以它也不易被酶水解。Cefoselis（FK-037）为更新的第四代头孢菌素，该药抗菌谱更广，对阴性菌作用强于头孢匹罗，如对产气杆菌、阴沟杆菌、枸橼酸杆菌属不动杆菌抗菌效果更好，对金葡菌、CNS及MRSA、链球菌、肺炎球菌抗菌活性增强，对绿脓杆菌及其他假单胞菌属感染治疗均有良好效果。
2.2 兼有生物反应调节作用的抗生素
头孢地嗪（Cefodizime）属于注射用的第三代头孢菌素，其体内抗菌作用明显强于体外抗菌效果，所以它是首次应用于临床的兼有调节生物反应的抗生素。从临床效果分析，头孢地嗪也明显优于头孢三嗪。
由于头孢地嗪除了有广谱的抗菌效果，还能增强中性粒细胞、巨噬细胞及淋巴细胞的活性，增强其吞噬功能，刺激淋巴细胞增殖分化，提高CD4细胞数，使CD4/CD8比例恢复正常，刺激细胞因子分泌增多，使免疫系统各个成分作用相互协同加强，这样就能较充分地调动人体的抗感染免疫，所以头孢地嗪在严重感染特别是有免疫缺陷患者发生感染时，最为适宜。
参考文献
[1] 戴自英.实用抗菌药物学.上海∶上海科学技术出版社，1992.
[2] 中华医学会上海感染化疗学会.第一、二届全国感染性疾病及微生物化疗学术会议论文集，1995、1997.
[关键词]抗菌素 细菌 菌株
中图分类号：TQ455.5 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2015）06-0003-01
一、细菌耐药性变异的趋势
近些年来通过临床上发现的耐药细菌的变迁有多个主要表现，现初步介绍以下几种：（1）出现耐万古霉素屎肠球菌（VRE）感染；（2）耐青霉素和耐头孢菌素的草绿色链球菌（PRS）的出现；（3）耐青霉素肺炎球菌（PRP）在世界范围，包括许多国家和地区传播；（4）产生超广谱β-内酰胺酶（ESBL）耐药细菌变异。
1.耐万古霉素的屎肠球菌
九十年代初美国统计肠球菌在菌血症中已占第三位，并且还在不断增长。目前，肠球菌耐药谱愈来愈广泛，表现为高水平耐青霉素，高水平耐氨基糖甙类及耐万古霉素，屎肠球菌比粪肠球菌要严重得多。过去治疗肠球菌感染，特别是心内膜炎，用庆大霉素加青霉素或氨苄青霉素，协同效果很好，自从出现对这两类药物高水平耐药后，不得不改用万古霉素。肠球菌的多重耐药性也很严重，它可包括因产生过量的PBP和合成大量β-内酰胺酶，出现高水平耐青霉素。
2.耐青霉素和耐头孢菌素的草绿色链球菌
最初链球菌的分类基础是以其不同溶血能力为依据。在细菌培养中，菌落周围有草绿色溶血环，称甲型或α溶血，这类链球菌亦称草绿色链球菌。以前，认为它们在大多数情况下是以正常菌群定植在咽部，不引起任何症状和疾病，1983年后相继报道由它们引起的脑膜炎，心内膜炎及手术后的软组织感染等，进一步证明，在患者因疾病或治疗后抵抗力下降情况下，可以引起机会性感染。长期以来，青霉素是治疗链球菌病首选药物。近来有关耐青霉素和耐头孢菌素类的草绿色链球菌感染报道在增加。我们的研究工作仍不能停止。
3.耐青霉素肺炎球菌
肺炎球菌是引起危及生命的院外感染的最主要的病原菌。该菌引起的全球病死率与结核病相似，每年约300～500万人死亡。长期以来该菌一直对青霉素高度敏感，其MIC为0.005～0.001μg/ml。首次发现耐青霉素肺炎球菌（MIC 0.1μg/ml）后，九十年代中下期又发现多重耐药肺炎球菌流行。该菌除对青霉素耐药外，对氯霉素、克林霉素、利福平等多种抗生素耐药。
4.超广谱β-内酰胺酶（ESBL）耐药细菌
大多数革兰阴性杆菌对β-内酰胺类的耐药性是由质粒介导的β-内酰胺酶引起，常见者为TEM-1，肺炎克雷伯杆菌主要产生SHV-1，绿脓杆菌主要产生PSE-1，这些酶能分解氨苄西林、羧苄西林、头孢噻吩、头孢孟多、哌拉西林等，但不能产生分解广谱头孢菌素、单环类和头霉菌素类。80年代中期，肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷菌、阴沟肠杆菌等开始出现质粒介导广谱β-内酰胺酶，可破坏氧肟类（oxy imino-）β-内酰胺类抗生素，包括头孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松及氨曲南等，有些与TEM酶有关，有些和SHV酶有关。这组由质粒介导超广谱β-内酰胺酶，变异速度快，已多达33种。
二、药物的抗菌性研究动态
针对耐药菌株日渐增加的情况，目前抗菌药物主要研究重点就放在对耐药菌有效的新药开发方面。
1.β-内酰胺类与β-内酰胺酶抑制剂复合制剂
目前，临床上采用的是不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂，该类化合物当与细菌β-内酰胺酶接触后，即作用于它们的活性部位，使其失活。此酶有一个特点是其作用随着时间的延长而效果增强，所以又称为“进行性抑制剂”，现临床应用的舒巴坦就是这一类酶抑制剂。
2.对β-内酰胺酶稳定的新一类广谱抗生素
2.1 头孢菌素类
头孢菌素类药物开发是抗生素中最快的，品种也较多，第一、二、三代已在我国较广泛使用，目前已成功地开发出第四代，其化学结构特点是在头孢烯环的C3引入阳离子季胺基，具有良好的亲水性，药物易透过细菌外膜的膜孔，作用于PBP靶位。该类头孢菌素对TEM、OXA与SHA-A酶有极强的抑制作用，对产染色体β-内酰胺酶的肠杆菌属与绿脓杆菌的假单胞属变异株抗菌活性明显加强。由于它与染色体β-内酰胺酶亲和力低，所以它也不易被酶水解。Cefoselis（FK-037）为更新的第四代头孢菌素，该药抗菌谱更广，对阴性菌作用强于头孢匹罗，如对产气杆菌、阴沟杆菌、枸橼酸杆菌属不动杆菌抗菌效果更好，对金葡菌、CNS及MRSA、链球菌、肺炎球菌抗菌活性增强，对绿脓杆菌及其他假单胞菌属感染治疗均有良好效果。
2.2 兼有生物反应调节作用的抗生素
头孢地嗪（Cefodizime）属于注射用的第三代头孢菌素，其体内抗菌作用明显强于体外抗菌效果，所以它是首次应用于临床的兼有调节生物反应的抗生素。从临床效果分析，头孢地嗪也明显优于头孢三嗪。
由于头孢地嗪除了有广谱的抗菌效果，还能增强中性粒细胞、巨噬细胞及淋巴细胞的活性，增强其吞噬功能，刺激淋巴细胞增殖分化，提高CD4细胞数，使CD4/CD8比例恢复正常，刺激细胞因子分泌增多，使免疫系统各个成分作用相互协同加强，这样就能较充分地调动人体的抗感染免疫，所以头孢地嗪在严重感染特别是有免疫缺陷患者发生感染时，最为适宜。
参考文献
[1] 戴自英.实用抗菌药物学.上海∶上海科学技术出版社，1992.
[2] 中华医学会上海感染化疗学会.第一、二届全国感染性疾病及微生物化疗学术会议论文集，1995、1997.