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中图分类号：R453 文献标识码：C 文章编号：1005-0515（2013）10-082-02
克罗恩病（Corhn’s disease，CD）是一种病因尚不明确的肠道慢性炎性疾病，病理特征为肠道全层壁炎症、裂隙样溃疡，容易并发瘘管形成。瘘管分为内瘘和外瘘，前者可通向其他肠段、肠系膜、膀胱、输尿管等处，后者可通向腹壁或肛周皮肤。瘘管长期不愈或反复发生，极大影响了患者的健康及生活质量。欧洲公布CD合并肛周疾病的累积发病率呈逐年增加趋势，如1年内为12%，5年内为15%，10年内则可达21%，20年内更是有26%合并肛周疾病[1]。瘘管的10年累计患病率为33%，20年为50%，其中肛周瘘最常见（54%），预计自愈率只有10%[2]。2006年欧洲共识认为：CD累及部位不同，肛周疾病的发生率也不相同，单独累及回肠发生率为12%，累及结肠而未累及直肠时为41%，结肠、直肠同时累及时可达92%。肛周疾病常在肠道症状出现前出现或与肠道症状同时出现[3]。
1、克罗恩病的传统治疗药物
CD的传统药物主要有抗生素、氨基水杨酸制剂、糖皮质激素及免疫抑制剂等。研究表明，甲硝唑和环丙沙星合用治疗肛周CD时，65%的瘘管可暂时闭合[4]，但很少能完全愈合，停药容易复发，长期应用不良反应多；5-ASA不能有效维持瘘管缓解，而柳氮磺胺吡啶或美沙拉嗪也不能在最短的时间内控制症状。糖皮质激素虽是治疗CD的有效药物，但只用于诱导缓解，不能用于维持治疗。硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤适合与抗生素联用治疗早期复发瘘管或复杂瘘管，是治疗瘘管的主要药物，治疗效果与剂量有关，40岁以上及病程较短的患者治疗效果较好，但起效慢，不良反应多，部分患者耐受性差[5]。
自20世纪90年代英夫利昔（infliximab）问世以来，CD的治疗进入了一个崭新的时代。
2、英夫利昔的作用机制及应用
2.1 作用机制
英夫利昔是一种抗TNF-α人鼠嵌合体IgG1单克隆抗体，对可溶性TNF-α 具有高度的特异性亲和力，可与单核巨噬细胞和活化的T细胞膜结合型TNF-α结合或与血浆中游离的TNF-α结合，并将其中和，从而达到减少TNF-α的作用。自英夫利昔问世以来，已在世界范围内应用于炎症性肠病、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等活动性疾病的治疗，尤其适用于对传统治疗无效或不能耐受的瘘管性克罗恩病或中重度活动性克罗恩病，两者对英夫利昔的初始应答率分别为61～69%和58～65%。英夫利昔能有效治疗应用免疫抑制剂无效的多数患者，对瘘管愈合也有可靠的疗效[5]。
2.2 实验研究及临床应用
英夫利昔可有效诱导和维持缓解瘘管性克罗恩病[2]，且其疗效无剂量效应。作为诱导治疗，62%的患者可产生临床效应，46%的患者瘘管可完全闭合。欧洲克罗恩病和肠炎组织（ECCO）推荐在患者出现激素依赖、无效或不耐受的情况时，可应用英夫利昔治疗。硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤或氨甲蝶呤治疗失败时，也可考虑应用英夫利昔治疗。
ACCENT I研究确定了英夫利昔治疗克罗恩病的最适剂量及疗程，基本用法是：0周、2周、6周时给予5mg/kg诱导缓解，之后每8周给予5mg/kg维持治疗，可以显着改善约70%的患者的瘘管[6]。Behm BW等[7]研究表明，三个随机对照试验的英夫利昔保持临床缓解率RR为2.50（95%CI：1.64-3.80），保持临床反应率RR为1.66（95%CI：1.00- 2.76），减少皮质类固醇的用量RR为3.13（95%CI：1.25-7.81），保持瘘愈合率RR为1.87（95%CI：1.15-3.4）。英夫利昔的用量在5mg/kg至10mg/kg时，瘘管的缓解率并没有显著性差异，每8周给予5mg/kg或10mg/kg的英夫利昔即可以有效维持瘘管的愈合。
ACCENT II及其他研究证实了英夫利昔治疗瘘管性克罗恩病的有效性及安全性[8]。约70%的患者在使用英夫利昔后不需要手术治疗，此外，必须适当的选择病人进行治疗，在使用英夫利昔治疗之前做MRI检查可有助于对肛瘘进行定位及检查炎症的范围。英夫利昔停药后大部分瘘管复发。
3、不良反应及注意事项
英夫利昔的不良反应[9]有：输液反应、免疫反应、诱导产生DNA抗体和感染（包括肺结核）。主要不良反应为输液反应，发生率为3%～10%，多发生在输液期间和停止输液后2小时，因此输液速度不可过快，并在输液期间及输液结束后2小时内留观。此外，部分患者可能出现迟发型过敏反应、感染、自身免疫等不良反应。对鼠源蛋白或本品其它成分过敏者禁止使用。迄今为止，尚无证据显示英夫利昔可增加患恶性肿瘤的危险性[10]。联合应用糖皮质激素及免疫抑制剂可减少输液反应、关节痛、肌病及其它自身免疫性疾病等不良反应的发生率，且免疫抑制剂可延长英夫利昔的应答持续时间，因此，推荐使用传统疗法与英夫利昔联合治疗。
吸烟可降低患者对长期维持治疗的应答，使用前劝告患者戒烟尤为重要。由于TNF-α对分枝杆菌的感染有重要的防御作用，因此接受英夫利昔治疗的患者的结核病发生率要比普通人群显著增高。因此，使用英夫利昔治疗前必须详细询问患者有无结核病史、接触史，并排除感染、结核，检查肝肾功能。
4、应用前景
CD的传统药物治疗模式是“升阶梯治疗”，即首先选用毒性较低的药物（如氨基水杨酸类），若这些药物无效、效果较差或者出现不良反应，再升级治疗方案。美国胃肠病学会（ACG）曾推荐这一模式作为CD患者的标准治疗方案，但这种模式存在较大的缺陷，因为在治疗方案升级之前，很多病人可能会在相当长一段时间内使用了无效方案，此时肠道的炎症持续存在，这将导致不可逆的组织损伤（如纤维化等）。因此，在这种模式下，手术治疗的比例会升高，约1/3的病人在开始激素治疗后的1年内需要手术治疗。 而最近一种新型的治疗模式——“降阶梯治疗”正在逐渐受到临床医生的关注。最近研究发现，克罗恩病患者早期应用生物治疗可增加治疗反应率及诱导缓解率[11]。有研究证实，克罗恩病患者早期应用抗TNF治疗能够获得更好的疗效和缓解率，而且可以缩短住院时间及手术率[12]。TD治疗模式便是基于这样一种理念：早期应用目前能够获得最有效的治疗方案，从改变疾病的自然病程，降低患者对激素的依赖性，最终减少患者的住院时间和手术率。
5、小结
综上所述，英夫利昔对CD临床症状的缓解、瘘道的修复和愈合等方面均有着显著的疗效，且患者的耐受性较好，是目前治疗传统药物无效的CD的首选药物，但在用药前需做好准备工作，用药中以及用药后要注意观察患者的情况。
参考文献
[]1Cap rilli R， Gassull MA， Escher JC， et al. European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease： special situations[J]. Gut. 2006， 55： i36-i58.
[2]Bressler B， Sands BE. Review article： Medical therapy for fistulizing Crohn’s disease[J]. Aliment Pharmacol Ther. 2006，24（9）：1283-1293.
[3]Cap rilli R， Gassull MA， Escher JC， et al. European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease： special situations[J]. Gut. 2006， 55： i36-i58.
[4]Mendoza JL， Taxonera C， Lana R， et al. Diagnostic and treatment recommen- dations on perianal Crohn’s disease[J]. Rev Esp Enferm Dig. 2005， 97：46-56.
5 陈香， 张尧， 杨川华. 克罗恩病合并肛门周围疾病的诊治[J]. 国际消化病杂志. 2008， 28（4）： 282-284.
6 McNamara DA， Brophy S， Hyland JM. Perianal Crohn’s disease and infliximab therapy[J]. Surgeon. 2004 Oct；2（5）：258-63.
7 Behm BW， Bickston SJ. Tumor necrosis factor-alpha antibody for maintenance of remission in Crohn’s disease. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Jan 23（1）：CD 006893.
8 Poupardin C， Lémann M， Gendre JP， et al. Efficacy of infliximab in Crohn’s disease. Results of a retrospective multicenter study with a 15-month follow- up[J]. Gastroenterol Cli Biol. 2006， 30（2）： 247-252.
9 Casellas i Jordà F. TNF-alpha inhibitors in inflammatory bowel disease[J]. Med Clin （Barc）. 2004 Nov 6；123（16）：627-634.
10 Hommes DW， Oldenburg B， van Bodegraven AA， et al. Guidelines for treatment with infliximab for Crohn's disease[J]. Neth J Med. 2006， 64（7）： 219-229.
11 Hyams J， CrandallW， Kugathasan S， et al. Induction andmaintenance infliximab therapy for the treatment of moderate-to-severe Crohn’s disease in children[J]. Gastroenterology. 2007， 132（3）： 863-873.
12 Schreiber S， ReinischW， Colombel JF， et al. Early Crohn’s disease shows high levels of remission to therapy with adalimumab：Sub-analysis of CHARM[J]. Gastroenterology. 2007， 132（Suppl2）： A985.
克罗恩病（Corhn’s disease，CD）是一种病因尚不明确的肠道慢性炎性疾病，病理特征为肠道全层壁炎症、裂隙样溃疡，容易并发瘘管形成。瘘管分为内瘘和外瘘，前者可通向其他肠段、肠系膜、膀胱、输尿管等处，后者可通向腹壁或肛周皮肤。瘘管长期不愈或反复发生，极大影响了患者的健康及生活质量。欧洲公布CD合并肛周疾病的累积发病率呈逐年增加趋势，如1年内为12%，5年内为15%，10年内则可达21%，20年内更是有26%合并肛周疾病[1]。瘘管的10年累计患病率为33%，20年为50%，其中肛周瘘最常见（54%），预计自愈率只有10%[2]。2006年欧洲共识认为：CD累及部位不同，肛周疾病的发生率也不相同，单独累及回肠发生率为12%，累及结肠而未累及直肠时为41%，结肠、直肠同时累及时可达92%。肛周疾病常在肠道症状出现前出现或与肠道症状同时出现[3]。
1、克罗恩病的传统治疗药物
CD的传统药物主要有抗生素、氨基水杨酸制剂、糖皮质激素及免疫抑制剂等。研究表明，甲硝唑和环丙沙星合用治疗肛周CD时，65%的瘘管可暂时闭合[4]，但很少能完全愈合，停药容易复发，长期应用不良反应多；5-ASA不能有效维持瘘管缓解，而柳氮磺胺吡啶或美沙拉嗪也不能在最短的时间内控制症状。糖皮质激素虽是治疗CD的有效药物，但只用于诱导缓解，不能用于维持治疗。硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤适合与抗生素联用治疗早期复发瘘管或复杂瘘管，是治疗瘘管的主要药物，治疗效果与剂量有关，40岁以上及病程较短的患者治疗效果较好，但起效慢，不良反应多，部分患者耐受性差[5]。
自20世纪90年代英夫利昔（infliximab）问世以来，CD的治疗进入了一个崭新的时代。
2、英夫利昔的作用机制及应用
2.1 作用机制
英夫利昔是一种抗TNF-α人鼠嵌合体IgG1单克隆抗体，对可溶性TNF-α 具有高度的特异性亲和力，可与单核巨噬细胞和活化的T细胞膜结合型TNF-α结合或与血浆中游离的TNF-α结合，并将其中和，从而达到减少TNF-α的作用。自英夫利昔问世以来，已在世界范围内应用于炎症性肠病、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等活动性疾病的治疗，尤其适用于对传统治疗无效或不能耐受的瘘管性克罗恩病或中重度活动性克罗恩病，两者对英夫利昔的初始应答率分别为61～69%和58～65%。英夫利昔能有效治疗应用免疫抑制剂无效的多数患者，对瘘管愈合也有可靠的疗效[5]。
2.2 实验研究及临床应用
英夫利昔可有效诱导和维持缓解瘘管性克罗恩病[2]，且其疗效无剂量效应。作为诱导治疗，62%的患者可产生临床效应，46%的患者瘘管可完全闭合。欧洲克罗恩病和肠炎组织（ECCO）推荐在患者出现激素依赖、无效或不耐受的情况时，可应用英夫利昔治疗。硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤或氨甲蝶呤治疗失败时，也可考虑应用英夫利昔治疗。
ACCENT I研究确定了英夫利昔治疗克罗恩病的最适剂量及疗程，基本用法是：0周、2周、6周时给予5mg/kg诱导缓解，之后每8周给予5mg/kg维持治疗，可以显着改善约70%的患者的瘘管[6]。Behm BW等[7]研究表明，三个随机对照试验的英夫利昔保持临床缓解率RR为2.50（95%CI：1.64-3.80），保持临床反应率RR为1.66（95%CI：1.00- 2.76），减少皮质类固醇的用量RR为3.13（95%CI：1.25-7.81），保持瘘愈合率RR为1.87（95%CI：1.15-3.4）。英夫利昔的用量在5mg/kg至10mg/kg时，瘘管的缓解率并没有显著性差异，每8周给予5mg/kg或10mg/kg的英夫利昔即可以有效维持瘘管的愈合。
ACCENT II及其他研究证实了英夫利昔治疗瘘管性克罗恩病的有效性及安全性[8]。约70%的患者在使用英夫利昔后不需要手术治疗，此外，必须适当的选择病人进行治疗，在使用英夫利昔治疗之前做MRI检查可有助于对肛瘘进行定位及检查炎症的范围。英夫利昔停药后大部分瘘管复发。
3、不良反应及注意事项
英夫利昔的不良反应[9]有：输液反应、免疫反应、诱导产生DNA抗体和感染（包括肺结核）。主要不良反应为输液反应，发生率为3%～10%，多发生在输液期间和停止输液后2小时，因此输液速度不可过快，并在输液期间及输液结束后2小时内留观。此外，部分患者可能出现迟发型过敏反应、感染、自身免疫等不良反应。对鼠源蛋白或本品其它成分过敏者禁止使用。迄今为止，尚无证据显示英夫利昔可增加患恶性肿瘤的危险性[10]。联合应用糖皮质激素及免疫抑制剂可减少输液反应、关节痛、肌病及其它自身免疫性疾病等不良反应的发生率，且免疫抑制剂可延长英夫利昔的应答持续时间，因此，推荐使用传统疗法与英夫利昔联合治疗。
吸烟可降低患者对长期维持治疗的应答，使用前劝告患者戒烟尤为重要。由于TNF-α对分枝杆菌的感染有重要的防御作用，因此接受英夫利昔治疗的患者的结核病发生率要比普通人群显著增高。因此，使用英夫利昔治疗前必须详细询问患者有无结核病史、接触史，并排除感染、结核，检查肝肾功能。
4、应用前景
CD的传统药物治疗模式是“升阶梯治疗”，即首先选用毒性较低的药物（如氨基水杨酸类），若这些药物无效、效果较差或者出现不良反应，再升级治疗方案。美国胃肠病学会（ACG）曾推荐这一模式作为CD患者的标准治疗方案，但这种模式存在较大的缺陷，因为在治疗方案升级之前，很多病人可能会在相当长一段时间内使用了无效方案，此时肠道的炎症持续存在，这将导致不可逆的组织损伤（如纤维化等）。因此，在这种模式下，手术治疗的比例会升高，约1/3的病人在开始激素治疗后的1年内需要手术治疗。 而最近一种新型的治疗模式——“降阶梯治疗”正在逐渐受到临床医生的关注。最近研究发现，克罗恩病患者早期应用生物治疗可增加治疗反应率及诱导缓解率[11]。有研究证实，克罗恩病患者早期应用抗TNF治疗能够获得更好的疗效和缓解率，而且可以缩短住院时间及手术率[12]。TD治疗模式便是基于这样一种理念：早期应用目前能够获得最有效的治疗方案，从改变疾病的自然病程，降低患者对激素的依赖性，最终减少患者的住院时间和手术率。
5、小结
综上所述，英夫利昔对CD临床症状的缓解、瘘道的修复和愈合等方面均有着显著的疗效，且患者的耐受性较好，是目前治疗传统药物无效的CD的首选药物，但在用药前需做好准备工作，用药中以及用药后要注意观察患者的情况。
参考文献
[]1Cap rilli R， Gassull MA， Escher JC， et al. European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease： special situations[J]. Gut. 2006， 55： i36-i58.
[2]Bressler B， Sands BE. Review article： Medical therapy for fistulizing Crohn’s disease[J]. Aliment Pharmacol Ther. 2006，24（9）：1283-1293.
[3]Cap rilli R， Gassull MA， Escher JC， et al. European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease： special situations[J]. Gut. 2006， 55： i36-i58.
[4]Mendoza JL， Taxonera C， Lana R， et al. Diagnostic and treatment recommen- dations on perianal Crohn’s disease[J]. Rev Esp Enferm Dig. 2005， 97：46-56.
5 陈香， 张尧， 杨川华. 克罗恩病合并肛门周围疾病的诊治[J]. 国际消化病杂志. 2008， 28（4）： 282-284.
6 McNamara DA， Brophy S， Hyland JM. Perianal Crohn’s disease and infliximab therapy[J]. Surgeon. 2004 Oct；2（5）：258-63.
7 Behm BW， Bickston SJ. Tumor necrosis factor-alpha antibody for maintenance of remission in Crohn’s disease. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Jan 23（1）：CD 006893.
8 Poupardin C， Lémann M， Gendre JP， et al. Efficacy of infliximab in Crohn’s disease. Results of a retrospective multicenter study with a 15-month follow- up[J]. Gastroenterol Cli Biol. 2006， 30（2）： 247-252.
9 Casellas i Jordà F. TNF-alpha inhibitors in inflammatory bowel disease[J]. Med Clin （Barc）. 2004 Nov 6；123（16）：627-634.
10 Hommes DW， Oldenburg B， van Bodegraven AA， et al. Guidelines for treatment with infliximab for Crohn's disease[J]. Neth J Med. 2006， 64（7）： 219-229.
11 Hyams J， CrandallW， Kugathasan S， et al. Induction andmaintenance infliximab therapy for the treatment of moderate-to-severe Crohn’s disease in children[J]. Gastroenterology. 2007， 132（3）： 863-873.
12 Schreiber S， ReinischW， Colombel JF， et al. Early Crohn’s disease shows high levels of remission to therapy with adalimumab：Sub-analysis of CHARM[J]. Gastroenterology. 2007， 132（Suppl2）： A985.